·７０·国外医学外科学分册２７．ＷａｒｒｅｎＲＳ，ｅｔａ１．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ２８．Ａｓａｎｏａ１．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ１４７７０．１９９６；９３（２５）：１４７６５３３：３７６—３８２．１９９５；９５（４）：１７８９—１７９７．Ｍ，ｅｔａ１．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ１９９５；５５：５２９６—５３０１．２９．ＹｕａｎＦ，ｅｔ新型抗肿瘤药物研究进展（文献综述）（福建省立医院外科，福州３５０００１肖雪明综述华中科技大学同济医学院附属同济医院普外科，武汉４３００３０邹声泉审校）提要可作为抗癌药物研制对象的分子包括：生长因子受体酪氨酸激酶（ＲＴＫｓ）和丝氨酸／苏氨酸激酶生长因子受体抑制剂细胞周期抑制剂凋亡抑制剂信号传导系统、细胞周期因子、凋亡相关因子、细胞外基质、肿瘤血管生成和转移因子、细胞寿命因子等。关键词抗肿瘤药物中图分类号：Ｒ７３文献标识码：Ａ文章编号：１０００～６８７７（２００１）０２一００７０—０３传统的肿瘤化疗药物缺乏对肿瘤细胞的特异性，现代抗肿瘤药物研制的方向是专门杀伤肿瘤细胞而对正常细胞无毒性的新型药物。随着肿瘤分子生物学的进展，人们发现不少肿瘤恶变、进展、转移过程中的许多相关分子（基因及蛋白）。让这些基因表达或蛋白合成，运用高容量筛选试验筛选天然的和合成的分子文库，就可得到大量的相关产物，以供ｘ线晶体衍射分析。该方法不仅可以提供这些分子的三维结构，而且还可以提供这些分子同其配体或抑制物相互作用的结构信息。人们以这些分子为研究对象，利用ｘ线晶体衍射结构分析结果，进行计算机辅助药物设计，就能获得特异性地杀死肿瘤细胞的药物ｎ’，新型抗肿瘤药物的研究。１．生长因子受体酪氨酸激酶（ＲＴＫｓ）和丝氨酸／苏氨酸激酶信号传导系统及其抑制剂在肿瘤细胞增殖过程的信号传导中，ＲＴＫｓ起着重要作用。与生长因子ＲＴＫｓ相关的丝裂信号传导途径如下：内源性配体（生长因子）结合其ＲＴＫｓ后使受体二聚化，导致ＲＴＫｓ胞浆部分的酪氨酸磷酸化。受体磷酸化后允许生长因子受体结合蛋白２（Ｇｒｂ２）接头蛋白通过其ＳＨ２结构域同ＲＴＫｓ的胞内部分结合。结合的Ｇｒｂ２被激活，并通过其ＳＨ３结构域同鸟嘌呤核苷酸交换因子Ｓｏｓ的富含脯氨酸区结合，这样导致Ｓｏｓ迁移到胞膜，并同Ｒａｓ—ＧＴＰ结合蛋白相结合。Ｓｏｓ与Ｒａｓ结合后激活Ｒａｓ，后者依次激活丝裂原激活的蛋白激酶（ＭＡＰＫ）“瀑布”。激活的细胞外信号调节激酶万方数据 （ＥＲＫ）迁移至胞核，通过磷酸化并激活相应的转录因子传导丝裂信号，从而启动细胞分裂所必需的基因的表达。Ｒａｓ还存在其他的上游调节因子和下游效应物。表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）、ＨＥＲ一２／ｎｅｕ受体、血小板衍生的生长因子受体（ＰＤＧＦＲ）、血管内皮细胞生长因子受体（ＶＥＧＦＲ）、成纤维细胞生长因子受体（ＦＧＦＲ）是研究最广的用于抗癌的ＲＴＫｓ。Ｉ临床上已试用它们的中和抗体治疗多种实体癌。最近美国已批准抗ＨＥＲ一２／ｎｅｕ的抗体Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ用于治疗转移性乳腺癌娌’。抗ＥＧＦＲ和ＨＥＲ一２／ｎｅｕ的两种抗体联合运用治疗卵巢癌细胞株的实验研究也取得进展。’。抗ＲＴＫｓ的小分子抑制剂大多是抑制其受体激酶的活性。它们可能模仿酪氨酸和／或ＡＴＰ底物。如２一氨基吡啶／－２，３一ｄ］嘧啶酮对卵巢癌和结肠癌有效“’。它们可选择性抑制多种酪氨酸激酶，包括ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ和Ｓｒｃ。人们正在研究抗ＶＥＧＦＲ特别是ＶＥＧＦＲ一２（Ｆｌｋ一１／ＫＤＲ）和ｂＦＧＦＲ的ＲＴＫ抑制剂。如近期所发现的ＳＵ一５４１６行’，可抑制大鼠肿瘤移植物的血管生成和肿瘤的生长。变异的Ｒａｓ有致癌性，在３０％的人类肿瘤中发现有Ｒａｓ变异，Ｒａｓ变异最常见源于胰腺、结肠、肺脏的肿瘤和白血病。变异的Ｒａｓ被永久性激活并持续刺激下游效应因子，使其毋须上游丝裂原信号即可引起细胞分裂。目前正在研究能抑制Ｒａｓ翻译后修饰的药物。新翻译的Ｒａｓ需法呢基转移酶（ＲＴａｓｅ）将法呢基焦磷酸的法呢基部分从胞浆转移至其ＣＡＡＸ结构域２００１年第２８卷第２期Ｃ端的半胱氨酸残基上。这种修饰过程对于将Ｒａｓ锚合至胞膜从而传递细胞信号是必需的。ＲＴａｓｅ抑制剂能有效抑制Ｒａｓ功能，在动物实验中显示强大的抗肿瘤作用哺’。ＲＴａｓｅ抑制剂均有抗癌作用。Ｈ—Ｒａｓ变异型肿瘤对ＲＴａｓｅ抑制剂的反应最明显。它们可能通过某种Ｒａｓ依赖性或Ｒａｓ不依赖性机制发挥抗增殖作用订’。抑制Ｒａｓ法呢基转移可提高具有变异型Ｒａｓ的肿瘤细胞株对放疗的敏感性‘８’，Ｈ—ｒａｓ变异型比Ｋ～ｒａｓ变异型更敏感。在Ｒａｓ—ＭＡＰＫ信号传导“瀑布”中，Ｒａｆ一１和ＭＥＫ是癌基因成员。’。目前对Ｒａｓ下游效应物的研究远落后于对Ｒａｓ的研究。ＭＥＫ抑制剂ＰＤ９８０５９可抑制细胞生长，逆转Ｒａｓ变型“”。针对Ｒａｆ一１的反义寡核苷酸也正在研究当中‘１”。至于其他的胞浆信号传导蛋白激酶，蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）家族已引起注意。ＰＫＣ过度表达见于雌激素受体阴性的乳癌、甲状腺癌、神经胶质瘤和黑色素瘤，ＰＫＣ还与肿瘤血管形成和多重耐药有关ｎ肋。ＰＫＣ是Ｒａｓ的上游调节物，是ＥＲＫＭＡＰＫ“瀑布”的激活剂，抑制ＰＫＣ可引起凋亡，增强化疗效果ｎ”。２．细胞周期及其抑制剂在经ＰＴＫ或非ＲＴＫ启动的丝裂信号激活后，ＭＡＰＫｓ移至胞核并激活转录因子（ＮＦｓ），后者可引起靶基因表达从而启动细胞分裂周期。在细胞增殖、分化过程有关的致癌性转录因子已被认识，如Ｍｙｃ，Ｅｔｓ，Ｆｏｓ，Ｊｕｎ，Ｒｅｌ／ＮＦ—ＫＢ和Ｍｙｂ。“”。但这些还不是开发抗癌药物的主要对象。研究表明，细胞周期素依赖性激酶（ＣＤＫｓ）是细胞周期的主要的调节因子，它与不同的细胞周期素（ｃｙｃｌｉｎｓ）结合成二聚体后驱动细胞进入不同的时相（Ｇ１、Ｓ和Ｇ２／Ｍ）。不同的ＣＤＫｓ结合不同的细胞周期素或其亚单位：ＣＤＫｌ（ｃｄｃ２）结合ｃｙｃｌｉｎＡ和Ｂ１一Ｂ３；ＣＤＫ２结合ｃｙｃｌｉｎＡ，Ｄ１一Ｄ３，Ｅ；ＣＤＫ４，ＣＤＫ５，ＣＤＫ６都结合ｃｙｃｌｉｎＤ１一Ｄ３，ＣＤＫ７结合ｃｙｃｌｉｎＨｎ”。ＣＤＫｓ由内源性的ＣＤＫ抑制剂（ＣＤＫＩｓ）调节。运用Ｘ线晶体衍射技术可以洞察ＣＤＫ同ＣＤＫＩｓ的相互作用。ｃｙｃｌｉｎｓ及ＣＤＫｓ的异常表达和／或变异与某些肿瘤的发生有关。如在一些软组织肉瘤中发现ＣＤＫｓ的过度表达。ＣＤＫＩｓ的发现为抗肿瘤药物的研究开拓了广阔的空间。最常见的ＣＤＫＩｓ有ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ、ｏｌｕ—ｍｏｕｃｉｎｅ、ｒｏｓｘｏｏｖｉｔｉｎｅ、ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ衍生物ＵＣＮ一０１和ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｏｎｅ“”。其中ｆｌｏｖｏｐｉｒｉｄｏｌ是研究最透彻的药物之一。它是一种黄酮衍生物，可抑制ＣＤＫ２和ＣＤＫ４。它导致细胞分裂停止于Ｇ１期（而不管有无正万 方数据·７１·常的ｐ５３或Ｒｂ）。它还可改变ＣＤＫｌ的磷酸化状态，和／或抑制ｃｙｃｌｉｎｓＢ—ＣＤＫｌ的激酶活性，导致细胞分裂停止于Ｇ２期。人们运用重组化学新技术开发特异的和强效的ＣＤＫｓ嘌磷类抑制剂。这些药物中抑制作用最强的是ｐｕｒｖａｌａｎｏｌＢ，其Ｉｃ５０仅为６ｎｍｏｌ／Ｌ，比ｏｌｏ—ｍｏｕｃｉｎｅ（针对ＣＤＫ２一ｃｙｃｌｉｎｓＡ复合物）强１０００倍。３．凋亡及其抑制剂ｐ５３抑癌基因产物是当存在ＤＮＡ损伤时，使细胞周期停滞或凋亡的核转录因子ｎ”。ｐ５３诱导凋亡的机制之一是诱导Ｂａｘ基因的转录。Ｂａｘ基因产物竞争抗凋亡基因Ｂｃｌ一２产物ｎ”，从而干扰其抗凋亡作用。５０％以上的人类肿瘤有ｐ５３变异，因而失去其抑癌作用。另外，野生型ｐ５３的作用也可被Ｍｄｍ２基因产物抵消，后者由ｐ５３通过负反馈方式诱导转录。Ｍｄｍ２本身就是一种癌基因，其作用不依赖于ｐ５３‘１”。Ｂｃｌ一２癌蛋白及其家族成员，如Ｂｃｌ—ｘＬ、Ｂｃｌ—Ｗ和Ｍｃｌ一１，通过同多种凋亡相关蛋白作用而发挥其抗凋亡功能。这些凋亡相关蛋白有些也是Ｂｃｌ一２家族成员，如Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂｃｌ．Ｘｓ、Ｂａｄ和Ｂｉｄｎ”。Ｂｃｌ一２还协助Ｍｙｃ诱导癌变，其抑制凋亡作用与肿瘤耐药性有关ｎ”。Ｂｃｌ一２最初发现于Ｂ细胞淋巴瘤，８０％以上Ｂ细胞淋巴瘤中有Ｂｃｌ一２的过度表达。后来，在结直肠腺瘤（９０％）、前列腺癌（３０％～６０％）、乳癌（７０％）、未分化耳鼻癌（８０％）、慢性淋巴细胞性白血病（７０％）、肺癌、神经母细胞瘤、肾癌以及黑色素瘤中均发现其表达ｎ９’２”。上述Ｂｃｌ一２的特性可用于肿瘤的治疗。ｐ５３信号途径中另一个目标是ＭＤＭ２基因。ＭＤＭ２不仅拮抗ｐ５３的活性，而且它还灭活抑癌基因由Ｇ１向Ｓ期转变。最近研究表明，抑癌基因Ｉｎｋ４ａ的产物ｐ１９州可拮抗ＭＤＭ２对ｐ５３的抑制作用姑”，提示反义寡核苷酸干扰ＭＤＭ２的翻译来达到治疗目的‘２”。最近发现的一种强效抗凋亡分子是ｓｕｒｖｉｖｉｎ娌”。下调ｓｕｒｖｉｖｉｎ可促进凋亡并抑制转化细胞的生长。这血管生成对肿瘤的发展和转移是至关重要的。最Ｒｂ的产物、刺激Ｅ２Ｆ１／ＤＰ—ｌ转录因子从而促使细胞ＭＤＭ２可以作为抗癌治疗的研究对象。最近有人设计种蛋白质在很多人类肿瘤中表达，但不存在于正常成熟组织。对ｓｕｒｖｉｖｉｎ的研究仍处于初期，研究这些抗凋亡蛋白将为发掘抗癌药物提供新的领域。４．促血管生成、转移因素及其抑制剂近研究表明ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ和ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ拮抗促血管生成因子ａｎｇｉｏｇｅｎｉｎ，发挥高效抗癌作用心”。内皮细胞增殖所必需的生长因子及其受体，主要是ＶＥＧＦ与其受体·７２·ＶＥＧＦＲ２（ｉｌｋ一１），及ｂＦＧＦ与其受体成为研究的焦点。Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｎ可促进或抑制血管生成，但它对内皮细胞没有丝裂原作用。现已发现许多小分子的促血管生成因子抑制剂娌”，包括ｓｕｒａｍｉｎ及其同系物，它们非特异性地阻断生长因子结合其相应受体；选择性抑制剂如ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ、ｆｕｍａｇｉｌｉｎｓ及单克隆抗体影响ＶＥＧＦＲ一２（ｆｌｋ一１）、ｂＦＧＦＲ、ＰＤＧＦｌ３等受体的激酶活性ｏ”；还有其他一些小分子物质。这些抗血管生成因子有的已处于临床试验之中。细胞外基质蛋白特别是基质金属蛋白（ＭＭＰｓ）、尿激酶（ｕＰＡ）和细胞粘附分子由于其在肿瘤侵润和血管生成过程中的作用娌”，也成为研究抗癌药物的对象。ｕＰＡ协同ＭＭＰ，特别是ＭＭＰ一９，促使肿瘤细胞侵润旺”。已发现许多强效ＭＭＰ抑制剂，其ＩＣ。。为ｎｍｏｌ／Ｌ～ｐｍｏｌ／Ｌ数量级。其中最引人注目是ｂａｔｉｍａｓｔａｔ及其水溶性更大的同系物ｍａｒｉｍａｓｔａｔ，这两种药物已用于多种人类肿瘤的Ｉ临床试验””，结果令人鼓舞，但存在骨骼和肌肉疼痛及僵硬的副作用。最近研究发现ｕＰＡ受体拮抗剂可能适用于恶性黑色素瘤、结肠癌，非小细胞肺癌、胃癌、乳癌、卵巢癌。”。异黄酮类物质ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ可抑制酪氨酸激酶，通过下调ＭＭＰ一９和上调ＴＩＭＰｓ，抑制雌激素受体阴性的乳腺癌固有的和由ＥＧＦ刺激后产生的侵润力ｏ”。细胞外基质中另外一类与肿瘤进展有关的是细胞粘附分子——粘合素。这是一类跨膜异二聚体蛋白，由ａ和Ｂ两个亚单位组成，其实是纤维连接素、玻璃体结合蛋白、层粘素、胶原等基质蛋白的受体。研究表明拮抗粘附分子相互作用的合成肽类（特别是那些嵌合有ＲＧＤ结构域的）对预防肿瘤转移有一定效果ｏ”。ＲＧＤ肽类还可以单独通过激活ｃａｓｐａｓｅ一３诱导细胞凋亡。ｃａｓｐａｓｅ一３是半胱氨酸天冬氨酰蛋白酶家族中的重要一员，与凋亡后阶段的发生有关。”。５．细胞寿命及其抑制剂研究表明端粒长度随着细胞的每次分裂逐渐缩短，直到端粒长度缩短到一个极限点后，细胞就停止分裂。这就限制了正常细胞的分裂次数。在８５％以上肿瘤细胞中发现有端粒酶活性的升高。文献已报告卟林类和其他一系列蒽醌类端粒酶抑制剂，后者抗增殖作用的ＩＣ。。低至１６ｎｍｏｌ／Ｌ∞”。最近还发现异噻唑酮类及苯异噻唑酮类物质也具有抑制端粒酶的作用。”。但由于一些正常可再生组织如肝脏和淋巴也具端粒酶，故这些药物会存在某些毒副作用。６．结语不同类型的肿瘤，其发生机制的主要环节不尽相万 方数据国外医学外科学分册同。故需选用不同类型的抗癌药物。在某些情况下，为了取得更好疗效，还需进行“鸡尾酒”式疗法，即将多种抗癌药物联合运用。由于这些新型抗癌药物的作用机制主要不是细胞毒性，而是细胞生长抑制性，故所需疗程较长。另外，对于某些进展期肿瘤，为降低瘤荷，还必需首先运用常规细胞毒性药物进行治疗。参考文献１．ＧｒａｙＮＳ，ｅｔａ１．Ｓｃｉｅｎｃｅ１９９８；２８１：５３３—５３８．２．ＴｚａｈａｒＥ．ｅｔａ１．ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ１９９８；１３７７：Ｍ２５一Ｍ３７．３．ＹｅＤ，ｅｔａ１．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９９８；１８：７３１—７３８．４．ＫｌｕｔｃｈｋｏＳＲ，ｅｔａ１．ＪＭｅｄＣｈｅｍ１９９８；４１：３２７６—３２９２．５．ＦｏｎｇＴＡＴ，ｅｔａ１．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ１９９９；５９：９９—１０６．６．ＬｏｂｅｌｌＲＢ，ｅｔａ１．ＣａｎｃｅｒＭｅｔｅｓｔａｓｉｓＲｅｖ１９９８；１７：２０３—２１０．７．ＰＦ，ｅｔａ１．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９９８；１７：１４３９—１４４５．８．ＢｅｒｎｈａｒｄＥＪ，ｅｔａ１．ＣａｎｃｅｒＲａｓ１９９８；５８：１７５４—１７６１．９．ＨｕｎｔｅｒＴ．Ｃｅｌｌ１９９７；８８：５７３—５８２．１０．ＭｏｎｉａＢＰ．ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＤｒｕｇＤｅｓ１９９７；１２：３２７—３３９．１１．ＤｕｄｌｅｙＤＴ，ｅｔａ１．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＵＳＡ１９９５；９２：７６８６～７６８９．１２．ＣａｐｒｏｎｉｇｒｏＦ，ａ１．ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＤｒｕｇｓ１９９７；８：２６—３３．１３．ＧＫ．ＥｘｐＯｐｉｎＩｎｖｅｓｔＤｒｕｇ１９９６；５：１６０１～１６１５．１４．ＬａｔｃｈｍａｎＤＳ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ１９９６；３３４：２８—３３．１５．ＣｏｌｅｍａｎＫＧ，ｅｔａ１．ＡｎｎＲｅｐＭｅｄ１９９７；３２：１７１—１７９．１６．ＬｅｖｉｎｅＡＪ．Ｃｅｌｌ１９９７；８８：３２３—３３１．１７．ＷａｎｇＨＧ，ｅｔａ１．Ｈｉｓｔｏｌ１９９８；１３：５２１—５３０．１８．ＦｒｅｅｍａｎＤＡ，ａ１．ＣｅｌｌＭｏｌＬｉｒｅＳｃｉ１９９９；５５：９６一１０７．１９．ＡＭ，ｅｔａ１．ＣａｎｃｅｒＢｉｏｔｈｅｒＲａｄｉｏｐｈａｒｍ２０．０ｌｔｅｒｓｄｏｒｆＴ，ｅｔａ１．ＡｎｎｕＭｅｄＣｈｅｍ１９９８；３３：２５３—２６２．２１．ＰｏｍｅｒａｎｔｚａＩ．ＣｅＩ】１９９８；９２：７１３—７２３．２２．ＣｈｅｎＬ，ｅｔＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ１９９８；９５：１９５—２００．Ｇ，ｅｔａ１．ＪＢｉ０１Ｃｈｅｍ１９９８；２７３：２４．ＦｏｌｋｍａｎＪ．ＨａｒｖｅｙＬｅｃｔＳｅｒ２５．ＰｏｗｅｌｌＤ，ｅｔａ１．ＡｎｎｕＲｅｐＣｈｅｍ１９９７；３２：１６１一１７０．２６．ＭｏｒｄｅｎｔｉＪ，ｅｔＰａｔｈｏｌ１９９９；２７：１４—２１．２７．ＲａｂｂａｎｉＶｉｖｏ１９９８；１２：１３５—１４２．２８．ＫｉｍＪ，ｅｔａ１．１９９８；９４：３３５—３６２．２９．ＲｏｔｈｅｎｂｅｒｇＭＬ，ｅｔ１９９８；３：２７１—２７４．３０．ＷｅｉｄｌｅＵＨ。ａ１．ＥｘｐＯｐｉｎＩｎｖｅｓｔＤｒｕｇｓ１９９８；７：３９１—４０４．ＺＭ，ｅｔａ１．ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲａｓ１９９８；１８：１４３５ＬｅｂｏｗｉｔｚＳｃｉｅｔＳｃｈｗａｒｔｚＣｈｅｍＨｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｅｔＢｅｒｇｈｅｌｌａ１９９８；１３：２２５—２３７．ＲｅｐＬ，ｅｆａ１．Ｐｒｏｃ２３．Ａｍｂｒｏｓｉｎｉ１１１７７—１１１８２．１９９８；９２：６５—８２．Ｍｅｄａ１．ＴｏｘｉｃｏｌＳＡ．ＩｎＣｅｌｌａ１．Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔｅｔ３１．Ｓｈａｏ２００１年第２８卷第２期——１４４０．ＤｒｕｇｓＥＩ，ｅｔａ１．ＥｘｐＯｐｉｎＩｎｖｅｓｔ３３．ＢｕｃｋｌｅｙＣＤ，ｅｔ３４．ＰｅｒｒｙＰＪ，ｅｔ·７３·３２．Ｈａｒｉｒｙａ１．ＪＭｅｄＣｈｅｍ１９９８；４１：３２５３—３２６０．３５．Ｂａｒｅ１９９７；６：１４６５—１４７８．ＬＡ，ｅｔａ１．ＤｒｕｇＤｅｖＲｅｓ１９９８；４３：１０９—１１６．ａ１．Ｎａｔｕｒｅ１９９８；３９７：５３４—５３９．Ｋ—ｒａｓ基因在胰腺癌诊断中的应用（文献综述）（第二军医大学附属长海医院普外科，上海２００４３３王文耀综述曹贵松仲剑平审校）提要Ｋ～ｒａｓ基因近年来已成功地应用于胰腺癌的细针穿刺标本、纯胰液、十二指肠液、ＥＲＣＰ刷检物、粪便、外周血等标本的检测，在不同程度上补充了常规脱落细胞病理学和肿瘤标志物的不足，本文综述了近年来的研究结果。关键词Ｋ—ｒａｓ胰腺癌诊断中图分类号：Ｑ７５３文献标识码：Ａ文章编号：１０００一６８７７（２００１）０２一００７３一０３国内外胰腺癌的发病率呈逐渐上升趋势。西方国家恶性肿瘤死亡人数中，胰腺癌占第四位，每年胰腺癌死亡率为９～ｌＯ／ｌＯＯＯＯＯ，仅次于肺癌、结直肠癌和乳腺癌‘１’。但与前三位肿瘤比，胰腺癌预后最差，中位生存时间只有４．１个月，５年生存率只有３％ｏ’。Ｋ—ｒａｓ基因在胰腺癌中突变率高达７０％～１００％，是胰腺癌肿瘤形成过程中的早期现象，对胰腺癌的早期诊断有帮助，现已广泛应用于胰腺癌患者多种标本的检测，本文仅就近年来Ｋ—ｒａｓ基因在胰腺癌诊断中的应用作一概述。有两种突变形式，支持多中心起源学说“’。一般认为胆管癌和壶腹周围癌的Ｋ—ｒａｓ基因突变率比较低““’。化学诱发叙利亚金黄仓鼠实验表明，１１％增生胰管上皮和５６％的非典型增生上皮中存在Ｋ—ｒａｓ基因突变订’，Ｙａｎａｇｉｓａｗａ等伯’发现慢性胰腺炎的胰管粘膜不典型增生上皮中Ｋ—ｒａｓ基因突变率可达６３％，说明Ｋ—ｒａｓ基因突变是胰腺癌发生过程中的早期现象。未见Ｋ—ｒａｓ基因与胰腺癌的预后和肿瘤易感性有关。由于Ｋ—ｒａｓ基因在胰腺癌中的突变发生早，突变率高，突变位点较固定。检测方便，因此广泛应用于基因诊断。２．Ｋ—ｒ舔基因突变的临床应用２．１经皮细针穿刺活检组织检测Ｋ—ｒａｓ基因Ｔａｄａ等ｏ’在Ｂ超引导下穿刺胰腺肿块，用ＰＣＲ法检测，１２１．ｒａｓ基因的结构、功能和意义ｒａｓ基因家族包括Ｈａｒｖｅｙ（Ｈ）、Ｋｉｒｓｔｅｎ（Ｋ）和Ｎ—ｒａｓ三种基因，其中Ｋ—ｒａｓ基因与胰腺癌关系密切。Ｋ—ｒａｓ基因编码蛋白由１８８～１８９个氨基酸组成，分子量为２１ｋｄ。其本质为一单聚体Ｇ蛋白，位于细胞膜内例胰腺癌均有Ｋ—ｒａｓ基因突变，而６例慢性胰腺炎均阴性，其敏感性高于细胞学检查。但以后研究表明，假阴性率仍可达１０％～４０％“”。２．２收集纯胰液检测Ｋ—ｒａｓ基因胰腺导管癌脱落细胞首先进入胰液，故胰液内可查到胰腺癌相关基因，１９９３年Ｔａｄａ等ｎ”注射胰泌素后通过ＥＲＣＰ收集纯胰液，发现６例胰腺癌全部有Ｋ—ｒａｓ基因突变，而１例胆石症和２例慢性胰腺炎均阴性。胰液Ｋ—ｒａｓ基因突变检测，可补充常规细胞学检查，有助于提高早期胰腺癌诊断的敏感性。Ｋｏｎｄｏｈ等ｎ２’用ＰＣＲ—ＳＳＣＰ法检测１５例胰腺癌胰液，Ｋ—ｒａｓ基因突变率为６７％，其中２例早期胰腺癌（Ⅱ期）行侧，具有三磷酸鸟苷（ｇｕａｎｏｓｉｎｅｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＧＴＰ）酶活性，可转导几种生长信号。其激活状态为ＧＴＰ结合状态，失活状态为二磷酸鸟苷（ｇｕａｎｏｓｉｎｅｄｉａｐｈｏｓ—ｐｈａｔｅ，ＧＤＰ）结合状态。突变的Ｋ—ｒａｓ蛋白ｐ２１仅具有微弱的ＧＴＰ酶活性，不能迅速分解ＧＴＰ，因此ｒａｓ信号传导蛋白“锁定”在ＧＴＰ结合的激活状态，使细胞得到持续生长信号的刺激。Ｋ—ｒａｓ基因突变位点多集中在第１２、１３、１８、６１密码子，胰腺癌最常见的突变点为１２密码子。据统计４５％的胰腺癌Ｋ—ｒａｓ基因突变为ＧＡＴ，３５％为ＧＴＴ，１３％为ＣＧＴ，４％为ＴＧＴ，３％为ＡＧＴｏ’，６％胰腺癌具万方数据 新型抗肿瘤药物研究进展(文献综述)
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
肖雪明， 邹声泉
肖雪明(福建省立医院外科,福州,350001)， 邹声泉(华中科技大学同济医学院附属同济医院普外科,武汉,430030)
国外医学（外科学分册）
FOREIGN MEDICAL SCIENCES(SURGERY)2001，28(2)4次
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1.期刊论文 王红阳.丁劲.冯赟.WANG Hong-yang.DING Jin.FENG Yun 细胞信号转导与靶向抗肿瘤药物的研发 -中国肿瘤生物治疗杂志2007,14(5)
癌症严重威胁着人类的健康和生命,人们至今仍未真正全面了解癌症的致病机制.近年的研究表明,细胞信号转导与肿瘤的发生、发展和复发、转移密切相关.业已证实,促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)系统、IκB kinase/NF-κB(IKK/NF-κB)通路、Wnt-β-catenin途径、TGF-β信号系统、活性氧族
(ROS)等多个信号转导途径形成了一个精密调控肿瘤细胞生长、分化、迁移和凋亡的复杂网络.针对肿瘤信号转导通路中关键分子研发的靶向药物,如酪氨酸激酶受体单抗Trastuzumab、活性酪氨酸酶抑制剂Imatinib、表皮生长因子受体抑制剂Gifitinib,以及多靶点新药Sorafenib和Sunitinib等成功应用于临床,把肿瘤的靶向治疗推进到一个崭新的阶段.然而,肿瘤信号转导通路相关的小分子靶向药物仍存在着多种局限和不足.今后应大力研发新型多靶点药物,临床上应强调分子靶标的综合性,针对多途径多靶点的鸡尾酒疗法是很有前景的治疗策略.
2.期刊论文 申东兰.郑海霞.陈晓秋.王芬.SHEN Dong-lan.ZHENG Hai-xia.CHEN Xiao-qiu.WANG Fen 易瑞沙治疗晚期非小细胞肺癌的临床获益分析 -肿瘤防治杂志2005,12(20)
目的:探讨选择性表皮生长因子受体抑制剂易瑞沙(IRESSA)治疗晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的临床疗效及不良反应.方法:对既往化疗失败或不能耐受拒绝化疗的晚期NSCLC患者23例,单药IRESSA 250 mg,口服,每日1次,服用至病情进展或出现不可耐受的不良反应.患者分别在治疗后30、90 d对其疗效及不良反应进行观察统计.结果:23例中22例可评价疗效,其中CR 1例, PR 6例,SD 10例,PD 5例,有效率31.8%(7/22),患者疾病控制率(CR+PR+SD) 77.3%(17/22).治疗后30 d肿瘤相关症状缓解率为73.9%(17/23).Karnofsky评分,治疗前总分数900,人均39.1;治疗后总分数1 380,人均60;治疗前后比较差异有统计学意义,t=-3.18,P=0.004.常见不良反应为腹泻和皮肤改变,Ⅳ级占4.3%(1/23).结论:IRESSA单药对化疗失败或不能耐受的晚期NSCLC疗效确切,改善症状明显,用药方便,不良反应轻.
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