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不同ＥＧＦＲ突变位点晚期非小细胞肺癌的临床特征及对靶向药物治疗反应分析
孙晓远 刘斌 蒋捍东 吴学玲
【摘要】 目的探讨不同表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）突变位点晚期非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者的临床特征及其对靶向药物治疗反应的差异。方法收集上海交通大学医学院附属仁济医院具有ＥＧＦＲ外显子１９⁃Ｄｅｌ突变及外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变且接受靶向药物（ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ）治疗的晚期ＮＳＣＬＣ患者，以ＲＥＣＩＳＴ标准评价疗效，比较其临床特征及疗效差异。应用Ｋａｐｌａｎ⁃Ｍｅｉｅｒ法进行生存分析，比较其肿瘤无进展生存分布是否相同。应用单因素及多因素Ｃｏｘ回归分析探索疾病进展的危险因素。结果４２例入组患者中ＥＧＦＲ外显子１９⁃Ｄｅｌ突变者２４例，ＥＧＦＲ外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变者１８例。两组患者中除脑转移者比例有显著差异（３９％ｖｓ．４％，χ２＝８．０４２，Ｐ＝０．００５）外，其余临床及病理特征均无显著差异。两组患者对ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ的总体疗效无显著差异（χ２＝０．８０３，Ｐ＝０．６６９）。ＥＧＦＲ外显子１９⁃Ｄｅｌ突变者的中位无进展生存期（ＰＦＳ）长于ＥＧＦＲ外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变者（１６个月ｖｓ．９个月，ｌｏｇ⁃ｒａｎｋＰ＝０．０３０）。单因素Ｃｏｘ回归分析显示ＥＧＦＲ外显子１９⁃Ｄｅｌ突变及肿瘤病理类型为腺癌者有较长的ＰＦＳ预测因素（Ｐ＝０．０３９，Ｐ＝０．００７）。然而多因素Ｃｏｘ回归分析显示ＥＧＦＲ外显子１９⁃Ｄｅｌ突变并非较长的ＰＦＳ独立预测因素（Ｐ＝０．１５２）。结论含有ＥＧＦＲ外显子１９⁃Ｄｅｌ突变晚期的ＮＳＣＬＣ较含有ＥＧＦＲ外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变者对ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ的疗效更好。临床检测ＥＧＦＲ突变位点有助于预测疗效，指导制定治疗方案。
【关键词】 非小细胞肺癌； 表皮生长因子受体突变； 酪氨酸激酶抑制剂，表皮生长因子受体中图法分类号：Ｒ５６３
文献标识码：Ａ
·论著·
Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒＨａｎｄｏｎｇ，ＷｕＸｕｅｌｉｎｇ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＲｅｎｊｉＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｈａｎｇｈａｉＪｉａｏＴｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００１２７，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＷｕＸｕｅｌｉｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｗｕｘｕｅｌｉｎｇ７６＠１２６．ｃｏｍ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｐａｃｔｏｆｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ）
Ｈａｒｂｏｕｒｉｎｇｄｉｆｆｅｒｅｎｔｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｍｕｔａｔｉｏｎｓ ＳｕｎＸｉａｏｙｕａｎ，ＬｉｕＢｉｎ，Ｊｉａｎｇ
ｍｕｔａｔｉｏｎｂｙｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙａｎａｌｙｓｉｓｉｎｇｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）ｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄＮＳＣＬＣｈａｒｂｏｕｒｉｎｇＥＧＦＲｅｘｏｎ１９⁃Ｄｅｌｃｒｉｔｅｒｉａ．ＢａｓｅｌｉｎｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏＥＧＦＲ⁃ＴＫＩａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏＥＧＦＲｇｅｎｏｔｙｐｅｗｅｒｅｅｖａｌｕａｔｅｄ．ａｎｄＥＧＦＲｅｘｏｎ２１⁃Ｌ８５８ＲｍｕｔａｔｉｏｎｗｈｏｈａｄｒｅｃｅｉｖｅｄＥＧＦＲ⁃ＴＫＩｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎＲｅｎｊｉｈｏｓｐｉｔａｌ，ＳｈａｎｇｈａｉＪｉａｏＳｕｒｖｉｖａｌｔｉｍｅｓｗｅｒｅｅｓｔｉｍａｔｅｄｕｓｉｎｇｔｈｅＫａｐｌａｎｅ⁃Ｍｅｉｅｒｍｅｔｈｏｄ．ＴｈｅｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌｈａｚａｒｄｍｏｄｅｌｗａｓｕｓｅｄｆｏｒＴｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅｗｅｒｅｅｎｒｏｌｌｅｄ．ＯｂｊｅｃｔｉｖｅｒｅｓｐｏｎｓｅｗａｓａｓｓｅｓｓｅｄａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅＲＥＣＩＳＴ１．１ｕｎｉｖａｒｉａｔｅａｎｄｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅａｎａｌｙｓｉｓｔｏａｓｓｅｓｓｔｈｅｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｅｆｆｅｃｔｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅｓｔｕｄｙｉｎｄｅｎｔｉｆｉｅｄ４２ｐａｔｉｅｎｔｓｈａｒｂｏｕｒｉｎｇＥＧＦＲｅｘｏｎ１９⁃Ｄｅｌｍｕｔａｔｉｏｎ（ｎ＝２４）ａｎｄｅｘｏｎ２１⁃Ｌ８５８Ｒｍｕｔａｔｉｏｎ（ｎ＝１８）
ｗｈｏｗｅｒｅｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ．３９％ｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＥＧＦＲｅｘｏｎ１９⁃Ｄｅｌｍｕｔａｔｉｏｎｈａｄｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｅｓ，ｗｈｅｒｅａｓ４％ｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｈｅｅｘｏｎ２１⁃Ｌ８５８Ｒｍｕｔａｔｉｏｎ（χ２＝８．０４２，Ｐ＝０．００５）．Ｎｏｏｔｈｅｒｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ１９⁃ＤｅｌｍｕｔａｔｉｏｎｈａｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｎｇｅｒｍｅｄｉａｎＰＦＳ，ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＥＧＦＲｅｘｏｎ２１⁃Ｌ８５８Ｒｍｕｔａｔｉｏｎ（１６ｖｓ．９ｍｏｎｔｈｓ，ｌｏｇ⁃ｒａｎｋＰ＝０．０３０）．ＩｎａＵｎｉｖａｒｉａｔｅＣｏｘｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｍｏｄｅｌ，ＥＧＦＲｅｘｏｎ１９⁃ＤｅｌｍｕｔａｔｉｏｎａｎｄａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｗｅｒｅｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｓｏｆｌｏｎｇｅｒＰＦＳ（Ｐ＝０．０３９，Ｐ＝０．００７）．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｉｎａｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅＣｏｘｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｍｏｄｅｌ，ＥＧＦＲｅｘｏｎ１９⁃ＤｅｌｍｕｔａｔｉｏｎｗａｓｎｏｔｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｏｆｌｏｎｇｅｒＰＦＳ（Ｐ＝０．１５２）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄＮＳＣＬＣｈａｒｂｏｕｒｉｎｇＥＧＦＲｅｘｏｎ１９⁃ＤｅｌｍｕｔａｔｉｏｎｗａｓｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｏｆｈｉｇｈｅｒｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄｌｏｎｇｅｒｍｅｄｉａｎＰＦＳｆｏｌｌｏｗｉｎｇＥＧＦＲ⁃ＴＫＩｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｔｈｕｓ，ｓｃｒｅｅｎｉｎｇｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ
ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４⁃６９０２．２０１８．０３．００７
作者单位：２００１２７上海交通大学医学院附属仁济医院呼吸科通信作者：吴学玲，Ｅｍａｉｌ：ｗｕｘｕｅｌｉｎｇ７６＠１２６．ｃｏｍ
ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｗｅｒｅｆｏｕｎｄｂｅｔｗｅｅｎｔｈｏｓｅｔｗｏｇｒｏｕｐｓ．ＮｅｉｔｈｅｒｗａｓｔｈｅｏｖｅｒａｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏＥＧＦＲ⁃ＴＫＩａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏＥＧＦＲｇｅｎｏｔｙｐｅ（χ２＝０．８０３，Ｐ＝０．６６９）．ＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＥＧＦＲｅｘｏｎ
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中华肺部疾病杂志（电子版） ２０１８年０６月 第１１卷第３期 ＣｈｉｎＪＬｕｎｇＤｉｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ｊｕｎｅ２０１８，Ｖｏｌ１１，Ｎｏ．３
ｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄＮＳＣＬＣｆｏｒＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｓｆｅａｓｉｂｌｅａｎｄｃａｎｈａｖｅａｖｉｔａｌｒｏｌｅｉｎｄｅｃｉｓｉｏｎｓａｂｏｕｔｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】 Ｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ； Ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｍｕｔａｔｉｏｎ； Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ
肺癌是我国发病率和病死率最高的恶性肿瘤，发病率为７３．３／１０万，标化病死率为３９．８１／１０万［１⁃２］。８５％～９０％的肺癌是由于主动或被动吸烟而非吸烟者以腺癌为主［３］。早期手术切除的肺癌患者预后较好，但许多ＮＳＣＬＣ患者就诊时已属晚尼或厄洛替尼）治疗的晚期ＮＳＣＬＣ患者进行回顾性分析，旨在探讨不同ＥＧＦＲ基因突变位点ＮＳＣＬＣ患者的临床特征及其对靶向药物治疗反应的差异。
材料与方法
一、临床资料
收集２０１４年１月至２０１７年１２月就诊于上海所致，非小细胞肺癌（ｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）为主要病理类型，其中吸烟者以鳞癌为主，
期，无手术机会，其放、化疗的疾病缓解率极低。（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｅｐｉｄｅｒｍａｌ
近年来以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂
ｇｒｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ
为ＮＳＣＬＣＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ不可或缺的治疗方法）为代表的靶向治疗药物已成，而且是目前ＥＧＦＲ突变阳性晚期ＮＳＣＬＣ患者的首选治疗。该治疗针对性强、有效率高、缓解期长，不良反应小。吉非替尼（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ，易瑞沙）和厄洛替尼（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ，特罗凯ＡＴＰ）作为最常用的化阻断与ＥＧＦＲＥＧＦＲ酪氨酸激酶的结合ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ，能通过选择性地抑制的信号传递，从而抑制肿瘤的生长，抑制其自身磷酸。ＴＫＩ泰瑞沙是Ｔ７９０Ｍ突变阳性患者可选用的ＥＧＦＲ⁃
［４］。
者（ＩｒｅｓｓａＥＧＦＲ⁃ＴＫＩＥＧＦＲ外显子的突变状态不同导致ＮＳＣＬＣ患
疗，接受吉非替尼治疗的Ｐａｎ⁃Ａｓｉａ的疗效差异Ｓｔｕｄｙ，ＩＰＡＳＳ）。２００９ＥＧＦＲ结果显示年艾瑞莎泛亚研究突变阳性肺腺癌患，相较于化者ｓｕｒｖｉｖａｌ，具有更高的无进展生存期（研究已将其应用扩大范围至所有ＰＦＳ）及与健康相关的生活质量等ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ⁃ｆｒｅｅ［５］ＮＳＣＬＣ患者。［６⁃７］有外显子１８、１９、２０、２１是ＥＧＦＲ的敏感突变点，其中。
最常见的是１９外显子缺失（１９⁃Ｄｅｌ）突变及２１外显子ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ（２１⁃Ｌ８５８Ｒ）点突变子２１⁃Ｌ８５８Ｒ外显子的１９⁃ＤｅｌＮＳＣＬＣ的对ＮＳＣＬＣ。ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ较含有有研究发现含有的亲和力更高ＥＧＦＲ外显１９⁃Ｄｅｌ且解离速度更慢［８］。研究显示在ＮＳＣＬＣ中外显子
子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变者的总生存期及中位生存期均长于外显突变者（分别为３８ｖｓ．１７个月，Ｐ＝０．０４及３４ｖｓ．８个月，Ｐ＝０．０１）
［９⁃１０］
同ＥＧＦＲ突变位点患者其ＰＦＳ。并无差异但也有研究显示不
［６］国内对于ＥＧＦＲ突变位点与ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ疗效关系及。目前临床特征的相关研究较少。本研究收集上海交通大学医学院附属仁济医院具有外显子１９⁃Ｄｅｌ突变及外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变，且接受ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ（吉非替
交通大学医学院附属仁济医院，具有外显子１９⁃Ｄｅｌ突变及外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变且接受ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ（吉非替尼或厄洛替尼）治疗的晚期ＮＳＣＬＣ患者，采集其临床资料。入组标准：①１８～１００岁；②治疗前进行相关标本的ＥＧＦＲ基因检测；③具有至少１个可测量靶病灶；④接受ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ治疗直至疾病进展的晚②期ＮＳＣＬＣ。排除标准：①临床资料不完整瘤治疗者接受ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ；；③合并其他部位肿瘤者治疗同时接受放化疗等其他抗肿。
二管镜活检１．、ＥＧＦＲ研究方法
、经淋巴结及肺穿刺活检组织或胸水脱落检测方法：病变组织来源包括经支气
细胞蜡块。所有标本均以１０％福尔马林固定，常规石蜡包埋封存。ＥＧＦＲ检测均在ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ使用前完成。检测时，首先评估检测样本保证检测所需要的ＯＭＥＧＡ（肿瘤细美国胞的）Ｅ．Ｚ．Ｎ．Ａ．ＦＦＰＥ数量和比例，ＤＮＡ符合ＫＩＴ要从石蜡组织
求后使用中提取ＤＮＡ，用ＡＲＭＳ⁃ＰＣＲ方法检测ＥＧＦＲ外显子突变情况展（２．ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ疗效评价方法。
ｄｉｓｅａｓｅ，：按ＰＤＲＥＣＩＳＴ）、ｒｅｓｐｏｎｓｅ，病标准评价疾病进
情稳定。定义ＰＲ）、（ｓｔａｂｌｅ缓解ｄｉｓｅａｓｅ，（ｃｏｍｐｌｅｔｅＳＤ）、部分缓解ｒｅｓｐｏｎｓｅ，（ｐａｒｔｉａｌＣＲ）
［１１］
ＰＦＳ完全次应用分子靶向药物至明确疾病进展的时间。客观为首
缓解率（ｏｂｊｅｃｔｉｖｅｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅ，ＯＲＲ）＝（ＣＲ＋ＰＲ）／总例数×ＤＣＲ）三＝、（ＣＲ１００％。统计学方法
＋ＰＲ＋疾病控制率ＳＤ）／总例数（×１００％。
ｄｉｓｅａｓｅｃｏｎｔｒｏｌｒａｔｅ，ＥＧＦＲ采用ＳＰＳＳ２４软件对数据进行统计学分析。
及疗效差异的单变量分析用不同突变位点的晚期χＮＳＣＬＣ２检验，患者临床特征两组肿瘤无进展生Ｌｏｇ⁃ｒａｎｋ存分布用Ｋａｐｌａｎ⁃Ｍｅｉｅｒ法进行生存分析回归分析及多因素检验生存分布是否相同Ｃｏｘ回归分析评估各因素对。应用单因素，ＰＦＳ
Ｃｏｘ用中华肺部疾病杂志（电子版） ２０１８年０６月 第１１卷第３期 ＣｈｉｎＪＬｕｎｇＤｉｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ｊｕｎｅ２０１８，Ｖｏｌ１１，Ｎｏ．３
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的影响，以ＨＲ值估测。Ｐ＜０．０５表示有统计学意义。
结 果
２０１４年１月至２０１７年１２月有４２例晚期一、患者的一般特征
二、不同ＥＧＦＲ突变位点的晚期ＮＳＣＬＣ患者对靶向药物治疗反应差异评价
ＴＫＩ后５５％患者呈ＰＲ，３６％患者呈ＳＤ，９％患者疗效不佳呈ＰＤ，疾病控制率为９０．４８％。外显子１９⁃Ｄｅｌ
１．ＥＧＦＲ突变与临床治疗效果：使用ＥＧＦＲ⁃
ＮＳＣＬＣ患者通过ＡＲＭＳ方法检测到ＥＧＦＲ突变为外显子１９⁃Ｄｅｌ突变和外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变并接受（５７％），外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变１８例（４３％）。其平ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ治疗。结果显示外显子１９⁃Ｄｅｌ突变２４例突变组与外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变组对ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ的总体治疗效果无显著差异（χ２＝０．８０３，Ｐ＝０．６６９），两组患者ＯＲＲ及ＤＣＲ均无显著差异（χ２＝０．５１３，Ｐ＝征中，有吸烟史的两组不同突变位点晚期ＮＳＣＬＣ患２０．４７４；χ２＝０．５７６，Ｐ＝０．４４８）。在众多临床、病理特
８２均年龄为岁，女性６２．０２１７例岁（４０％），，年龄最小者３６岁，年龄最大者
４０（１０％）例（９５％）。３８例（９０％）非吸烟接受吉非替尼治疗２６例（６２％），，４腺癌例Ｌ８５８Ｒ显子１９⁃Ｄｅｌ突变患者中接受厄洛替突变者中３９％尼４％为脑转移患者治疗。ＥＧＦＲ为脑转移患者，外（而显子２１⁃Ｐ＝０．００５）。除此以外，两组患者其余临床及病理特χ２ＥＧＦＲ＝８．０４２，外征均无显著差异，见表１。
表１ 患者临床特征［ｎ（％）］
临床资料１９⁃Ｄｅｌ突变
２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变
合计
χ２值Ｐ值年龄（岁）０
１
＜６０性别＜６０１６（６７）
８（３３）
１２（６７）６（３３）１４（３３）２８（６７）０．２０６
０．６５０
女性病理类型男性１５（６２）
９（３８）
１０（５６）
８（４４）
１７（４０）２５（６０）２．８
０．０９４
腺癌２４（１００）吸烟状态非腺癌０（０）
１６（８９）２（１１）
４０（９５）２（５）
０．００８
０．９２７
非吸烟１５（６３）
２６（６２）ＴＭＮ吸烟９（３７）
１１（６１）７（３９）１６（３８） Ⅳａ分期期
１４（５８）８（４４）２２（５２）０．７９５
０．３７２
Ⅳｂ
期
１０（４２）１０（５６）２０（４８）
脑转移情况８．０４２
０．００５
有脑转移７（３９）
ＴＫＩ无脑转移１（４）
８（１９）
前有无化
２３（９６）
１１（６１）
３４（８１）
０．８６４
０．３５３
疗史 无有１４（５８）ＴＫＩ１０（４２）１３（７２）５（２８）
２７（６４）１５（３６） 吉非替尼厄洛替尼２３（９６）１（４）
１５（８３）３８（９０）１．８６５
０．１７２
３（１７）
４（１０）
者对０．０２４），ＥＧＦＲ外显子的治疗效果有显著差异１９⁃Ｄｅｌ突变组疗效优于外显子（χ＝７．４６７，Ｐ２１⁃
＝Ｌ８５８Ｒ无化疗突变组。其余在两组患者中ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ、有无脑转移，无论ＴＫＩ前有的疗效无显著差异，与有吸烟史的患者一样，见表２。
，其对表２ ＥＧＦＲ突变与临床治疗效果［ｎ（％）］
临床资料１９⁃Ｄｅｌ２１⁃Ｌ８５８Ｒχ２值Ｐ值总体疗效ｎ＝２４ｎ＝１８０．８０３
０．６６９
ＰＲ ＳＤ
１２ＰＤ
９１１ ＯＲＲ３
６１
ＤＣＲ
８７．５
５０６１．１０．５１３ＴＫＩ前无化疗者
ｎ９４．４
＝０．５７６０．４７４ ｎ＝８１３１．０３１
０．４４８０．５９７
ＰＲＴＫＩ前有化疗者 ＰＤＳＤ７１４４３
４ ＰＲｎ＝５１０ｎ＝１０．１３４０．７１４
ＰＤＳＤ５３５２无吸烟史者ｎ＝０１５ｎ＝０１１２．０９１０．３５２
ＰＲ９ ＳＤ
４４６有吸烟史者ＰＤ
ｎ＝２９ｎ＝１７７．４６７０．０２４
ＰＲ３ ＰＤＳＤ
５７０无脑转移者
ｎ＝１２３ｎ＝０１１３．１９１０．２０３
ＰＲ１２８９有脑转移者 ＰＤＳＤｎ＝３２１ｎ＝０６０．６８６０．７１０
ＰＲ０１２ ＰＤＳＤ０４１·２９２·
中华肺部疾病杂志（电子版） ２０１８年０６月 第１１卷第３期 ＣｈｉｎＪＬｕｎｇＤｉｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ｊｕｎｅ２０１８，Ｖｏｌ１１，Ｎｏ．３
２．ＥＧＦＲ突变与中位ＰＦＳ：外显子１９⁃Ｄｅｌ突变患者最小ＰＦＳ为２个月，最大ＰＦＳ为４０个月，中位ＰＦＳ为１６个月（９５％ＣＩ：８．３１８～２３．６８２个月）。外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变患者最小ＰＦＳ为２个月，最大１１．０６６个月）。外显子１９⁃Ｄｅｌ突变患者中位ＰＦＳ长于外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变患者，二者中位ＰＦＳ差异有统计学意义（ｌｏｇ⁃ｒａｎｋＰ＝０．０３０）。两组患者总体平均中位ＰＦＳ为１２个月（９５％ＣＩ：５．６４９～１８．３５１个月），见图１。
３０％亚洲ＮＳＣＬＣ人群存在ＥＧＦＲ突变。通常ＥＧＦＲ
突变发生率在腺癌中高于其它病理类型，女性高于男性，不吸烟者高于吸烟者［１４］。有研究发现ＮＳＣＬＣ要集中在１９外显子缺失突变和２１外显子Ｌ８５８Ｒ错义突变［１５］，而本研究发现ＥＧＦＲ突变分布结果与文献报道相似。
患者ＥＧＦＲ突变９０％发生在外显子１８～２１中，且主
ＰＦＳ为２９个月，中位ＰＦＳ为９月（９５％ＣＩ：６．９３４～
表３ ＰＦＳ相关影响因素
ＰＦＳ
1.00.8无进展0.6生存（%0.4）0.219-Del
21-L858R
0.00.0
10.0
时间20（.0
月）
30.0
40.0
图１ 外显子１９⁃Ｄｅｌ与外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变患者的生存曲线
回归分析显示３．肿瘤无进展生存相关影响因素ＥＧＦＲ外显子１９⁃Ｄｅｌ突变及肿瘤病
：单因素Ｃｏｘ
理类型腺癌为较长ＰＦＳ的预测因素（Ｐ＝０．０３９，Ｐ＝０．００７）。子１９⁃Ｄｅｌ然而多因素突变并非较长ＣｏｘＰＦＳ回归分析显示的独立预测因素ＥＧＦＲ（外显Ｐ＝０．１５２），因素（Ｐ＝但病理类型腺癌仍为较长０．０３１），见表３。
ＰＦＳ的独立预测讨 论
跨膜的酪氨酸激酶受体ＥＧＦＲ属于人表皮生长因子受体家族中的一个
，ＥＧＦＲ突变或过表达均可能引发肿瘤的发生。其编码的酪氨酸激酶受体可以分为三个区域，包括细胞外配体结合区、跨膜区以及细胞内酪氨酸激酶活性区。当配体和细胞外的配体结合区结合形成二聚体，激活酪氨酸激酶区域，引发下游包括磷酸肌醇３激酶在内的一系列信号通路的激活，从而促进细胞生长、分化。ＥＧＦＲ过度表达和突变导致ＥＧＦＲ通路失调，参与肿瘤细胞的增殖、转移、血管生成、抑制凋亡及药物抵抗［１２⁃１３］国外ＮＳＣＬＣ患者中ＥＧＦＲ突变率为。
１０％，而
临床资料ＨＲ（９５％年龄（＜６０岁／ ＞６０岁）１．２６７
ＣＩ）Ｐ值ＨＲ（９５％ＣＩ）
Ｐ值
（０．６５５～２．４５１）０．４８３性别（男性／ 女性）（０．２９８～１．１２１）０．５７８０．１０５病理类型（非腺 癌／腺癌）（０．０２３～０．５４５）０．１１２０．００７（０．０３４～０．８４７）
０．１６９
０．０３１
吸烟状态 （无／有）（０．６７８～２．４５２）１．２８７０．４４３先前化疗史 （无／有）（０．２９～１．１４７）０．５７７０．１１７脑转移情况 ＴＭＮ（无（０．７４３～３．８２９）１．６８７０．２１１ 分期／有）（ⅣａＥＧＦＲ（１９⁃Ｄｅｌ
期／Ⅳｂ期）（０．９１２～３．４７４）１．７７９０．０９１（０．７２７～２．９９２）１．４７５０．２８１ ／２１⁃Ｌ８５８Ｒ）
（１．０３８～３．９８８）
２．０３５０．０３９
（０．８２４～３．４７２）
１．６９２
０．１５２
多项多中心大规模随机对照前瞻性临床研究均揭示ＥＧＦＲ突变阳性患者可从ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ中获益［１６⁃１８］及临床医师的关注。尽管免疫治疗正受到越来越多科研人员，但ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ目前仍是是ＥＧＦＲ敏感突变ＮＳＣＬＣ人群的重要治疗手段。亚洲人ＮＳＣＬＣＴＫＩ地位目前仍不可撼动治疗敏感性更高患者ＥＧＦＲ突，。
总生存更长变率远高于，其故他ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ人种，并对其而且与突变位点相关ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ的疗效不仅与。研究发现其疗效亦与ＥＧＦＲ是否突变相关ＥＧＦＲ
，
基因突变位点相关［１９］时ＡＴＰ受体结合囊角度改变。ＥＧＦＲ，外显子外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ１９⁃Ｄｅｌ突变突变时周围ＤＦＧ序列提高了Ａ⁃ＬＯＯＰ的稳定性，导致肿瘤细胞对ＴＫＩ亲和力或敏感性增加［２０］示接受一线ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ治疗的晚期ＮＳＣＬＣ。研究显患者中
１９⁃Ｄｅｌ突变组ＰＦＳ长于２１⁃Ｌ８５８Ｒ组ＰＦＳ（ＨＲ＝中华肺部疾病杂志（电子版） ２０１８年０６月 第１１卷第３期 ＣｈｉｎＪＬｕｎｇＤｉｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ｊｕｎｅ２０１８，Ｖｏｌ１１，Ｎｏ．３
·２９３·
研究结论一致。姚晓燕等［２２］研究发现接受ＴＫＩ治疗的肺癌患者中１９缺失突变的中位ＰＦＳ为７．０个月，反而略短于２１点突变的７．７个月，二者间无显著性差异。本研究结果显示ＥＧＦＲ１９⁃Ｄｅｌ突变组与ＥＧＦＲ２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变组其总体疗效无显著差异（χ２＝０．８０３，Ｐ＝０．６６９），两组患者ＯＲＲ及ＤＣＲ亦均无显著差异（χ２＝０．５１３，Ｐ＝０．４７４；χ２＝０．５７６，Ｐ＝０．４４８）。但外显子１９⁃Ｄｅｌ突变患者中位ＰＦＳ为１６
０．５９，９５％ＣＩ：０．３８～０．９２，Ｐ＝０．０１９）［２１］，但并非所有Ｔｙｒ⁃１１７３残基结合减少，从而导致ＲＡＳ通路的活化下降［２８］。推测上述两种不同突变位点的不同酪氨酸蛋白磷酸化方式可能与其对ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ的临床疗效差异有关。
综上所述，ＥＧＦＲ外显子１９缺失突变和ＥＧＦＲ外显子２１点突变的晚期ＮＳＣＬＣ患者ＴＫＩ治疗的中位ＰＦＳ之间有差异，但因本研究样本量有限，尚需扩大样本量进一步验证。
参 考 文 献
个月（９５％ＣＩ：８．３１８～２３．６８２个月），长于外显子２１⁃６．９３４Ｌ８５８Ｒ突变患者的中位ＰＦＳ的９个月（９５％ＣＩ：
ｒａｎｋＰ～＝１１．０６６０．０３０）。个月这一结果与姜海英等），二者差异有统计学意义［２３］报道的两（ｌｏｇ⁃组患者中位ＰＦＳ结果相近（１３．２ｖｓ．１０．８个月，４．７，Ｐ众多研究者正不断探索两种突变对＝０．０３０）。
χ２＝ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ临床疗效差异的深层次原因ＥＧＦＲ烟者占敏感突变的５９．３％，而２１⁃Ｌ８５８ＲＮＳＣＬＣ患者中。有研究显示在１１７例突变组吸烟者为，１９⁃Ｄｅｌ突变组吸７６．２％，两者有明显统计学差异（Ｐ＝０．０４９６）［２４］知，非吸烟ＮＳＣＬＣ对ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ获益多于吸烟者。众所周。故两种不同突变组间吸烟患者比例的差异曾多次被推测为ＥＧＦＲ１９⁃Ｄｅｌ突变组较ＥＧＦＲ２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变组具有更长ＰＦＳ的原因。但本研究通过单因素Ｃｏｘ回归分析发现吸烟状态并非较长ＰＦＳ的预测因素（病理类型腺癌Ｐ＝０．４４３），而是（ＰＥＧＦＲ＝０．０３９，外显子Ｐ＝０．００７）１９⁃Ｄｅｌ的预测因素突变及肿瘤
。然而经多因素Ｃｏｘ回归分析进一步研究发现仅病理类型腺癌为较长ＰＦＳ的独立预测因素（Ｐ＝０．０３１），而ＥＧＦＲ１９⁃Ｄｅｌ突变并非较长ＰＦＳ的独立预测因素，这与Ｊａｃｋｍａｎ等［９］的研究结论相同。有研究纳入了６１例ＥＧＦＲ外显子１９⁃Ｄｅｌ突变及２６例ＥＧＦＲ外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变的晚期ＮＳＣＬＣ患者，单因素Ｃｏｘ响，但多因素回归虽然同样否定了吸烟状态对较长Ｃｏｘ回归发现ＥＧＦＲ外显子１９⁃ＤｅｌＰＦＳ的影突变及肿瘤患者一般状况良好为较长ＰＦＳ的独立预测因素［２５］子１９⁃Ｄｅｌ突变者。此外，ＥＧＦＲ研究发现吉非替尼对Ｔｙｒ⁃１１７３及１０４５ＥＧＦＲ位点酪氨外显酸磷酸化的抑制作用较对ＥＧＦＲ外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变者更强［２６］变者，ＥＧＦＲ外显子。相较于１９⁃ＤｅｌＥＧＦＲ突变者中外显子ｃ⁃Ｃｂｌ２１⁃Ｌ８５８Ｒ衔接蛋白突磷酸化状态因受到一定程度的修饰而与ＥＧＦＲＴｙｒ⁃１０４５少
［２７］
残。基Ｓｈｃ的衔接蛋白磷酸化水平的下降而与结合减少，可导致其ＥＧＦＲ降ＥＧＦＲ
解减１ Ｚｏｕ＆ＴｏｂａｃｃｏＸ，ＪｉａａｎｄＭ，ＳｉｔｕａｔｉｏｎＷａｎｇＸ，ｏｆｅｔＴｏｂａｃｃｏａｌ．ＣｈａｎｇｉｎｇＣｏｎｔｒｏｌＥｐｉｄｅｍｉｃｉｎＣｈｉｎａ［Ｊ］．ｏｆＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ
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２８ ＯｋａｂｅＴ，ＯｋａｍｏｔｏＩ，ＴａｍｕｒａＫ，ｅｔａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
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２０ ＭｉｔｓｕｄｏｍｉＴ，ＹａｔａｂｅＹ．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ
ｒｅｃｅｐｔｏｒｇｅｎｅａｎｄｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅｓａｓｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓｏｆｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＳｃｉ，２００７，９８（１２）：１８１７⁃１８２４．
ｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ２１ ＺｈａｎｇＹ，ＳｈｅｎｇＪ，ＫａｎｇＳ，ｅｔａｌ．Ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｅｘｏｎ１９ｄｅｌｅｔｉｏｎ
（收稿日期：２０１８⁃０３⁃１３）
ｗｅｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｌｏｎｇｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ⁃ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌｃｏｍｐａｒｅｄｔｏ
（本文编辑：黄红稷）
孙晓远，刘斌，蒋捍东，等．不同ＥＧＦＲ突变位点晚期非小细胞肺癌的临床特征及对靶向药物治疗反应分析［Ｊ／ＣＤ］．中华肺部疾病杂志（电子版），２０１８，１１（３）：２８９⁃２９４．
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