ＩＳＳＮ１００２４９５６ ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ．．实验技术与管理 第２８卷第８期２０１１年８月 ＣＮＩ１—２Ｏ３４／Ｔ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ｖｏ１．２８ Ｎｏ．８ Ａｕｇ．２０１１ 阿司匹林实训生产线的设计与医药化工 实验教学研究 钱 超 ，何永刚 ，金伟光 ，陈汉庚 ，陈新志 ，何潮洪 （１．浙江大学化学工程与生物工程学系，浙江杭州 ３１００２７； ２．富阳市城镇职业高级中学，浙江富阳 ３１１４００） 摘要：随着现代制药工业的飞速发展，社会对制药工程专业人才的需求也十分迫切，而医药化工实验教学 是制药工程专业人才培养中的重要环节。以阿司匹林的生产作为医药化工实验教学的主要内容，阐述了阿 司匹林实训生产线的设计和以此生产线为基础的实验方案的设计。 关键词：实训生产线设计；医药化工；实验教学 中图分类号：Ｇ６４２．０ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００２—４９５６（２０１１）０８—０１４８—０３ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ａｓｐｉｒｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｌｉｎｅ ａｎｄ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ● ● ＾ ● ‘ ● ● ‘ ● ● ● ｔｅａｃｈｉｎｇ ｏｉ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｑｉａｎ Ｃｈａｏ ，Ｈｅ Ｙｏｎｇｇａｎｇ。，Ｊｉｎ Ｗｅｉｇｕａｎｇ ，Ｃｈｅｎ Ｈａｎｇｅｎｇ ，Ｃｈｅｎ Ｘｉｎｚｈｉ ，Ｈｅ Ｃｈａｏｈｏｎｇ （１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｚｈ＠ａｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ ３１００２７，Ｃｈｉｎａ； ２．Ｆｕｙａｎｇ Ｃｈｅｎｇｚｈｅｎ Ｖｏｃａｔｉｏｎａｌ Ｈｉｇｈ Ｓｃｈｏｏｌ，Ｆｕｙａｎｇ ３ １ １ ４００，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｒａｐｉｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｄｅｒｎ ｐｈａｍａｒｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｔｈｅ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｔａｌｅｎｔｓ ｉｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｉｓ ｉｍｐｅｒａｔｉｖｅ．Ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｅａｃｈｉｎｇ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｉｓ ｔｈｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｌｉｎｋ ｏｆ ｔｒａｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｔａｌｅｎｔｓ．Ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｓｐｉｒｉｎ ａｓ ｍａｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ ｔｅａｃｈｉｎｇ ｃｏｎｔｅｎｔｓ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｉｓ ｃｈｏｓｅｎ，ａｎｄ ｔｈｅ ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ ｉｓ ｄｉｓｃｕｓｓｅｄ，ｗｈｉｌｅ ｔｈｅ ｐｒｏｂ— ｌｅｍｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｓｐｉｒｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｌｉｎｅ ａｒｅ ｐｒｏｐｏｓｅｄ ａｓ ｗｅｌ１． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｌｉｎｅ；ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ；ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｅａｃｈｉｎｇ 医药化工实验是综合了有机化学、药物化学、化学 解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的 工程等多学科的理论和技术，研究药物及其中间体的 合成与分析的原理和技术的一门课程。该实验课程是 强化学生综合素质，培养学生动手能力、实践能力和创 新能力最有效的环节，也能使学生了解制药过程的一 般生产工艺，培养一定的操作规范口］。 标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小 板的释放反应，抑制血小板的聚集，临床上用于预防 心脑血管疾病的发作 ］。目前工业化的阿司匹林生产 路线都是以苯酚为起始原料，经中和、Ｋｏｂｌｅ—Ｓｃｈｍｉｔｔ 反应、酸化、乙酰化等步骤得到，工艺路线如下 ］： １ 阿司匹林实训生产线的设计 阿司匹林［２一（乙酰氧基）苯甲酸，乙酰水杨酸］是 医药史上三大经典药物之一，是世界上应用最广泛的 收稿日期：２０１０—１０—２７修改日期：２０１１—０１—１２ 基金项目：国家自然科学基金“吸电子基团取代硝基苯的硝基氨解反应 研究”（２１００６０８７）；浙江省教育厅科研项目“吸电子基团取代 硝基苯的硝基氨解制苯胺类衍生物”（Ｙ２００９０８２９５） 作者简介：钱超（１９７８一），男，浙江嵊州，博士，助理研究员，研究方向： 应用化学． Ｅ－ｍａｉｌ：ｃｈｅｍｔｅｃ＠１６３．ｃｏｒｎ １．１ 阿司林工业生产路线分析 从阿司匹林的工业化生产路线分析可以发现：从 钱超，等：阿司匹林实训生产线的设计与医药化工实验教学研究 １４９ 反应类型来看，包含了中和反应、Ｋｏｂｌｅ—Ｓｃｈｍｉｔｔ反应 和乙酰化反应等几种基本的有机合成单元反应；从操 作过程来看，包含了过滤、蒸馏、结晶、液体输送等化工 过程常见的单元操作；从反应器类型来看，包含了常压 釜式反应器和高压釜式反应器。因此，通过熟悉并掌 握阿司匹林生产路线，能加深学生对制药工业过程的 认识。 阿司匹林的工业化生产路线虽然已经非常成熟， 但是并不能简单复制到实验教学中来，主要原因如下： （１）合成酚钠过程中采用氢氧化钠水溶液中和苯 酚，在脱水过程中需要长达８ ｈ以上的脱水时间，在教 学上难以安排； （２）脱水过程需要高真空保证得到绝对无水的酚 钠，在实验室条件下难以达到； （３）在中间体和产品的重结晶过程中需要选择如 乙酸乙酯等具有较强刺激性气味的溶剂，对实验环境 和学生健康会造成较大的不良影响。 针对阿司匹林的工业化生产路线存在的问题进行 合理的改进，使之适应于医药化工实验的要求。 １．２ 阿司匹林实训生产工艺流程 阿司匹林实训生产工艺流程包括苯酚钠合成、水 杨酸合成、水杨酸酸析、水杨酸脱色、水杨酸结晶、阿司 匹林合成、阿司匹林脱色、阿司匹林结晶、稀乙醇精馏 等步骤，总体与工业化生产路线一致，但在关键点进行 了改进以适应实验教学要求： （１）苯酚钠的合成在乙醇溶液中进行，即采用苯 酚的乙醇溶液和乙醇钠的乙醇溶液中和反应生成苯酚 钠。这样做的目的在于避免了采用水作为溶剂，在水 杨酸合成的Ｋｏｂｌｅ—Ｓｃｈｍｉｔｔ反应步骤中大大减少了脱 除溶剂的时间，降低了脱溶剂过程对于设备高真空度 的要求。 （２）采用乙醇和水的混合溶剂进行各步产物的重 结晶过程，避免了乙酸乙酯的引入，减少了实验过程中 有毒溶剂对操作人员的伤害。同时，整个实验流程中 仅使用乙醇和水２种溶剂，方便了实验预备过程。 （３）增加了精馏装置，一方面可以回收实验过程 中使用的乙醇，另一方面也可使学生在阿司匹林实验 中掌握精馏这一化工过程的基本单元操作。 １．３ 阿司匹林实训生产工艺操作要点 （１）苯酚钠合成。苯酚钠通常是以苯酚和钠碱为 起始原料，经中和反应制得。通常采用的碱为氢氧化 钠、乙醇钠等强碱。为避免向反应体系中引入水而导 致在进行Ｋｏｂｌｅ－Ｓｃｈｍｉｔｔ反应合成水杨酸时收率降 低，以及从节省能耗等方面考虑（从蒸馏操作考虑，乙 醇比水容易蒸出），故而采用乙醇钠和苯酚为原料。 （２）水杨酸合成。Ｋｏｂｌｅ—Ｓｃｈｍｉｔｔ反应是一经典 反应，是一种向芳烃环上引入羧基的常用方法，该过程 是以酚钠和二氧化碳为原料在加压下于１２５～１５０℃ 反应，生成邻羟基苯甲酸钠，同时有少量对羟基苯甲酸 钠生成。反应温度不宜过高，因为温度过高，会导致临 位产物转化为对位产物，即增加了对羟基苯甲酸钠的 生成，从而影响目标产物的收率和纯度。 （３）水杨酸酸析。苯酚钠经Ｋｏｂｌｅ—Ｓｃｈｍｉｔｔ反应 后生成的含过量乙醇钠的邻羟基苯甲酸钠溶于水后， 形成其水溶液，欲将目标产物水杨酸从混合水溶液中 分离提取出来，需要经过酸析的方法，即利用强酸制弱 酸以及生成的水杨酸不溶于水的特性原理，即可将其 从反应体系中分离出来。采用的酸通常为无机类强 酸，如盐酸、稀硫酸等。但由于盐酸一方面具有挥发 性，挥发出的ＨＣ１对人体呼吸道等伤害较大，另一方 面，由于含氯离子类物质对设备管道等腐蚀较严重，故 本实验中采用稀硫酸（质量分数为３Ｏ ）进行调酸，合 成水杨酸。 （４）水杨酸脱色及结晶。采用乙醇为溶剂，活性 炭为吸附剂，对水杨酸进行脱色结晶。水杨酸在热乙 醇中溶解度较好，但是降温容易析出，所以在脱色和结 晶２个步骤中，所有操作要趁热进行。 （５）阿司匹林合成。合成阿司匹林最常用的方法 是将水杨酸与乙酸酐作用，通过乙酰化反应，使水杨酸 分子中酚羟基上的氢原子被乙酰基取代，生成乙酰水 杨酸。为了加速该反应的进行，通常加入少量的浓硫 酸作为催化剂，并进行８Ｏ℃左右的水浴，以破坏水杨 酸分子中羧基与酚羟基间形成的氢键，使酰化反应较 易完成。此外用于催化该反应的催化剂还有磷酸、 Ｌｅｗｉｓ酸（ＦｅＣ１。）等。与大多数酚类化合物一样，水杨 酸可与三氯化铁形成深色络合物，阿司匹林因酚羟基 已被酰化，不再与三氯化铁发生颜色反应，故此法可用 于检测反应的终点。 （６）阿司匹林脱色和结晶。选择以水和乙醇的混 合溶剂对阿司匹林进行提纯操作。由于阿司匹林在温 度较高时，容易发生水解反应而变质成为水杨酸，故脱 色时的温度不宜过高，时间不宜过长。 １．４阿司匹林实训生产线 阿司匹林实训生产线主要设备为８台３１６ Ｌ不锈 钢反应釜（主要附属装置为：搅拌、冷凝器、液体进料 口、固体加料口、视镜、测温热电偶、ｐＨ检测口）和１ 台３１６ Ｌ不锈钢填料精馏塔（主要附属装置为：冷凝 器、液体进料口、液体出料口、视镜、测温热电偶、放空 口、液位计），其中１台反应釜为不锈钢高压釜，用于 Ｋｏｂｌｅ—Ｓｃｈｍｉｔｔ反应合成水杨酸，其他７台为不锈钢常 压反应釜。另备有一台乙醇精馏塔，回收实验过程的 乙醇溶剂，精馏后循环使用。 １５Ｏ 实验技术与管理 ２ 阿司匹林实验方案的设计 阿司匹林实训生产线的设计完成，为实验教学的 顺利进行提供了硬件支持，但要使学生掌握阿司匹林 生产过程中的基本理论和操作，培养熟练的操作技能， 锻炼分析问题和解决问题的能力，并进而熟悉药物合 成中的有机化学理论及化工过程单元操作，必须进行 科学合理的实验方案设计，提高实验教学的质量和 效果。 ２．１模块式实验教学 由于阿司匹林实训生产线流程长，完整进行实验 需要进２个工作日（约１６ ｈ）的时间，学生不可能一次 连续完成整个实验流程，因此必须进行模块式的实验 教学 。 根据实际操作步骤，我们以反应釜作为模块划分 的依据，即涉及一只反应釜的实验操作作为一个实验 模块，据此，将实验流程分为９个模块（包括４个反应 模块，５个分离模块），如表１所示。 表１阿司匹林实训生产线模块 ７ 阿司匹林重结晶 分离 吸附，过滤 ８ 阿司匹林析晶 过滤 ９ 乙醇精馏 精馏 在上述划分的９个实训模块中，除了水杨酸合成 模块操作时间稍长，其余模块的完整操作时间均在３ ｈ（４学时）左右，同时，每个模块约占地１２ ＩＴＩ。，可以同 时容纳６～８名学生进行实验操作，故可以较为方便地 进行实验教学安排。 ２．２开放式实验教学 在建立了阿司匹林实训的模块式划分后，虽然 每一个模块的功能相对集中，但仍包含着反应和操 作上的诸多内容，如在阿司匹林合成模块中涉及的 基本操作和装置有低温水浴、控温回流反应装置、ｐＨ 值调节、过滤等，采用的分析手段有熔点测定（利用 熔点测定仪）、气相色谱测定。学生虽然在实验前都 经过有机化学、分析化学等课程的学习，但是综合各 种学科的相关知识进行综合实验的能力并不能一蹴 而就，有必要在一些相对陌生的实验操作中进行多 次学习和验证。因此，针对实验特点，我们必须摆脱 传统封闭式实验教学时空观念的束缚，坚持时空开 放原则，允许学生在实验教师指导并严格遵照实验 室管理和安全规定的基础上，进入阿司匹林实验室 自由进行实验和研究 。 例如，在阿司匹林重结晶模块中，可以选用的重结 晶溶剂有乙酸乙酯、乙醇、乙醇水溶液等，可选用的脱 色吸附剂有活性炭、白土等，每一种重结晶和脱色方法 中的操作条件和效果都各不相同，可让学生自行设计， 合理安排实验时间，在开放式的实验室中进行方案的 实施，并通过各种分析手段进行结果的对比。 ３ 结束语 阿司匹林实训生产线已在浙江省某职业高中正式 安装运行并通过相关单位组织的专家验收，生产的阿 司匹林样品经杭州市药品检验所检测，含量达到 ９９．８ 。该实训生产线的设计完成并投入运行，在科 学合理的实验方案指导下，极大地丰富了医药化工课 程的实验教学内容，对于提高实验教学质量、增强学生 实践动手能力和科研创新意识，具有积极的意义，达到 了学习和实际生产过程的无缝对接。 参考文献（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ） ［１］姚健，马君义，孔维宝，等．制药工程专业实验教学改革与创新教 育探讨ＥＪ］．卫生职业教育，２００９，２７（３）：１０５—１０６． ［２］房静．论阿司匹林功能的多样性［Ｊ］．辽宁中医药大学学报，２００９， １１（１１）：２３１－２３３． ［３］曹广宏．水杨酸的合成及其应用［Ｊ］．辽宁化工，１９９４（３）：３３—４１． ［４］乔永锋，夏丽娟，高妹．乙酰水杨酸合成方法改进［Ｊ］．云南民族大 学学报：自然科学版，２００８，１７（３）：２４４ ２４５． ［５］王旭，刘翠娟，张宇，等．有机化学实验模块式教学结构的研究与 实践ＥＪ］．医学教育探索，２００９，８（１０）：１２１３—１２１５． ［６３吴石金．自助式生物化学实验教学模式初探［Ｊ］．实验室研究与探 索，２００５，２４（¨）：８１—８３． ［７］姚玉献．开放式实验教学模式的研究与应用［Ｊ］．实验室科学， ２００９（６）：１３２－１３４． ［８］戚康标，王宏斌，何炎明，等．开放式研究性实验教学的设计与管 理［阳．实验技术与管理，２０１０，２７（７）：２５—２８． Ｅ９］皮之军，李建海，于敏，等．开放式实验教学模式的研究与探索 ［Ｊ］．实验技术与管理，２０１０，２７（５）：２７—２９． ［１ｏ］刘秉安．示范高职开放式实验教学探索［Ｊ］．实验技术与管理， ２０１０，２７（３）：１１６－１１９． 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