项目名称 高分子组织再生材料的表界面设计及功能构筑 提名者 浙江省 提名意见: 组织工程和再生医学的目标是实现组织和器官的修复与再生。这一目标的实现强烈依赖于组织再生材料，而组织再生材料表界面的结构和功能构筑直接影响细胞的粘附、铺展、增殖、迁移和分化等行为，并最终影响组织修复和再生的效果。本项目立足高分子组织再生材料的表界面设计及功能构筑，围绕调控细胞在材料上的粘附和迁移行为、传递活性物质的微纳米粒子结构调控、复合活性因子的三维多孔支架的制备等关键问题展开，开展了系统而深入的研究。（1）建立了聚酯类生物材料的表面胺解技术，偶联生物大分子增强细胞粘附和生长，制备了一系列理化性质连续变化的梯度材料，调控细胞迁移的方向和速度，发现了材料表面通过调控细胞粘附力影响细胞迁移的规律，并首次构建了细胞选择性梯度材料；（2）首次发现了微胶囊的自发沉积现象并阐明了内在机理，制备了仿红细胞结构和微纳复合结构粒子，有效促进了粒子的转运和细胞的吞噬；（3）建立和发展了细胞外基质仿生设计策略，构建了微结构可控、降解性能可调和高细胞相容性的三维支架。提出了生物活性水凝胶填充复合支架的新概念，实现了软骨/软骨下骨的一体化同步再生。在Adv. Mater.，Angew. Chem. Int. Edit.和Biomaterials等期刊上发表的8篇代表性论文得到了国内外同行的广泛引用和正面评价，SCI他引合计1021次。 提名该项目为国家自然科学奖二等奖。
项目简介： 组织再生材料表界面的结构和功能直接影响细胞的粘附、铺展、增殖、迁移和分化等行为，并最终影响组织修复和再生的效果。如何通过组织修复与再生材料的表界面设计，来调控细胞的粘附和迁移行为、实现活性物质传递及对细胞功能的调控决定了组织再生的速度与质量，是迫切需要解决的重要科学问题。在国家自然科学基金重点项目、杰出青年基金项目、973计划课题、863计划等资助下，该项目围绕调控细胞在材料上的粘附与迁移行为、传递活性物质的微纳米粒子结构调控、复合活性因子的三维多孔支架的制备等关键问题，开展了系统而深入的研究，取得了以下重要科学发现：1）建立了高分子生物材料表面胺解的通用技术，制备了一系列理化性质连续变化的梯度材料，细胞迁移的定向性达到当前最好水平。发现材料表面细胞粘附力是决定细胞迁移速度的普适规律。构建了双向互补梯度，实现靶细胞的选择性粘附和定向迁移、促进组织修复再生；2）首次发现了水溶性带正电荷物质在微胶囊内部的自发沉积现象并阐明了其机理，机理具有普适性。制备了仿红细胞形态中空微粒，具有更强的形变恢复能力。利用发现的原位分解组装机理制备了微纳复合结构粒子；3）建立了以壳聚糖为桥联剂的交联新方法，提高了复合支架的生物稳定性；提出了生物活性水凝胶填充复合支架的概念，建立了基因活性功能化策略，实现了软骨/软骨下骨的一体化再生。8篇代表性论文中有4篇发表在国际生物材料领域排名第1的Biomaterials上，1篇发表在Advanced Materials，1篇发表在Angewandte Chemie-International Edition上。上述成果被他人广泛借鉴和引用，并获得了大量积极正面评价，SCI他引合计1021次。有力推动了高分子生物材料、再生医学及其他相关学科的发展。
客观评价： 对科学发现点1的评价： 该项目率先提出了聚酯类生物材料的表面胺解方法学，获得了亲水性和可反应性的表面，在各种聚酯类生物材料上广泛使用。香港中文大学校长Rocky Tuan教授引用了代表性论文1并评论道：植入体内的器械需要携带具有生物活性的功能分子。为了达到这一目的，需要对惰性的材料进行表面改性和活化，从而进一步固定具有生物活性的细胞外基质分子（Tissue Engineering: Part A, 2017, 23, 166-176.）。欧洲生物材料学会主席、意大利国立研究院的Ambrosio教授引用了代表性论文1并评论道：通过胺解的方法在材料表面引入氨基，可以调控表面亲疏水性，并能固定各种生物活性分子，如蛋白、多糖、多肽等。这一方法在生物材料的改性及组织再生的应用中具有明显的优势（Biomacromolecules 2012, 13, 3510-3521.）。长春应化所的苏朝晖研究员受该项目工作的启发，采用可控胺解技术在聚乳酸材料表面引入活性基团，用于固定明胶（Acta Biomaterialia 2006, 2, 155-164.），以提高材料的生物相容性。 该项目率先通过梯度材料选择性调控细胞迁移和分化，其贡献已得到国际同行的广泛认可。层层组装领域的知名学者，法国国家科学研究院Picart教授等引用了代表性论文2，并评论道：“Gao等人通过盐溶液梯度处理PSS/PDAC多层膜，能够得到溶胀程度渐变的多层膜梯度材料，同时保留了其化学性质。在细胞密度适当时，能够观察到血管平滑肌细胞向梯度上水化程度低的方向迁移（Advanced Healthcare Materials 2015, 4, 811-830.）”。瑞士苏黎世理工大学的Dittrich教授认为该项目的研究证明材料的粘弹性可显著调控成纤维细胞的分化和迁移，这些新发现在细胞的应力传导研究中有重要的意义（Current Opinion in Chemical Biology 2012,16, 400-408.)。 对科学发现点2的评价： 该项目首次发现了水溶性带正电荷物质在模板微胶囊内部的自发沉积现象并阐明了内在机理，该机理可以用于多种水溶性功能分子在胶囊内部的高效包埋（代表性论文4）。提出的科学术语自发沉积（spontaneous deposition）已经被国内外的同行所接受和采用。如模板组装微胶囊领域的知名学者，美国德克萨斯A&M大学McShane教授等在论文中（Journal of Biomedical Nanotechnology 2007, 3, 170-177.）中评价道：“术语自发沉积（spontaneous）已被用来强调微胶囊内部的电荷对酶具有吸引作用；在此情况下，微胶囊囊壁性能的改变不会对物质的包埋产生重要影响”。荷兰Radboud大学的van Hest教授在综述性论文中（Chemical Reviews 2009, 109, 6212–6274.）评论代表性论文4：“Gao等发现胶囊内部形成的复合物可以提供驱动力让水溶性物质穿透胶囊囊壁并沉积在内部。基于这个原理，可以让许多水溶性物质实现在胶囊内部的自发包埋”。该项目发展和完善了多种功能微粒的制备技术，得到了具有类似红细胞结构的微胶囊，得到的胶囊具有优异的形变恢复能力，可以顺利通过狭窄的毛细管，有望在组织再生材料的活性物质传递方面发挥重要作用（代表性论文5）。层层组装领域的知名学者，法国国家科学研究院Picart教授等在论文中（Advanced Healthcare Materials 2015, 4, 811–830.）认为该项目成功制备了模拟红细胞形状、尺寸和功能的多层膜微胶囊，并实现了胶囊通过狭窄毛细管的变形与恢复行为和氧气输送。美国阿拉巴马大学的Kharlampieva教授等（ACS Nano 2014, 8: 5725-5737.）也认可该项目通过层层交联组装制备得到的模拟红细胞的碟形微胶囊表现出氧气携带能力和通过狭窄毛细管后的形变恢复能力。美国佐治亚理工学院的Tsukruk教授等评论代表性论文6：“Wang等展示了通过Pyrene-PAH微胶囊制备复杂多层次结构，这种微胶囊通过不断的水解开始长出纳米棒并最终都转化为纳米棒（Chemical Reviews 2017, 117, 12942-13038.）”。中国科学院化学研究所李峻柏研究员也认为该项目制备了新型的荧光微胶囊，观察到有趣的一维纳米结构从这种微胶囊上长出来，这种结构有望用作先进的荧光器件（Chemical Reviews 2015, 115, 1597−1621.）。 对科学发现点3的评价： 该项目仿生构建的胶原-壳聚糖多孔支架和所建立的支架生物稳定性交联方法被广泛的采用，被应用于皮肤、骨等多种组织器官的再生修复，研究工作得到了国内外同行肯定。例如，Dash等认为，采用戊二醛交联的胶原/壳聚糖皮肤再生材料比纯胶原材料具有更好的生物稳定性（Progress in Polymer Science 2011, 36(8), 981-1014.）。Kean等认为：“壳聚糖已广泛作为植入物用于皮下埋植，其中一种具有良好生物稳定性的戊二醛交联胶原/壳聚糖材料被用于皮肤再生研究（Advanced Drug Delivery Reviews 2010, 62, 3-11.）”。Moharamzadeh教授评价道：“作为支架材料，胶原具有良好的生物相容性，其降解过快和强度较低的缺点最近被该项目建立的交联方法有效地解决了（Journal of Dental Research 2007, 86, 115-124.）”。 该项目针对软骨缺损修复难题，基于对软骨组织细胞外基质组成和结构的仿生模拟，采用水凝胶与多孔型修复材料复合的特色技术，将干细胞、功能基因引入复合材料体系，实现了全层缺损关节软骨的再生性修复（代表性论文8）。研究工作得到了广泛引用和评价。美国密歇根州立大学的Arnoczky教授对该项目提出的将水凝胶与多孔支架复合的设计思想给予了积极的评价，认为通过将纤维蛋白胶与合成高分子支架复合，可有效提高细胞的黏附能力，进而促进细胞的增值活性（Tissue Engineering A, 2010,16, 1021-1029.)。法国蒙彼利埃查尔斯格哈特研究所的Morille教授在认为到目前为止，只有非常少的文章报道了利用非病毒基因活化基质策略实现软骨修复，但是该项目的工作利用表达功能活性因子的质粒DNA从PLGA支架中释放可以实现缺损的完全修复（Biomaterials，2016, 104, 223-237）。
代表性论文专著目录
论文署名年卷页码 论文专著 序名称/刊名 号 /作者 年xx月日） 卷 同） xx页） 含国外单位 共共同） （xx间（年（含者（含者 发表时通讯作者第一作国内作他引次数 总次否数 包SCI 位他引是单Surface modification of polycaprolactone membrane via aminolysis and biomacromolecule immobilization for 1 promoting human endothelial cells/Biomacromolecules/Yabin Zhu, Changyou Gao, Xingyu Liu, Jiacong Shen 2002年3 卷319页 2002年9月18日 Changyou Gao Yabin Zhu 竺亚斌、高长有、刘兴宇、沈家骢 262 262 否 cytocompatibility of 1312-1Directional cell migration through cell-cell interaction on polyelectrolyte multilayers with 2 swelling gradients/ Biomaterials/ Lulu Han, Zhengwei Mao, Jindan Wu, Yang Guo, Tanchen Ren, Changyou Gao A complementary density gradient of zwitterionic polymer brushes and NCAM peptides for selectively 3 controlling directional migration of Schwann cells/ Biomaterials/ Tanchen Ren, Shan Yu, Zhengwei Mao, Changyou Gao 2015年56卷 58-67页 2015年4月15日 Zhengwei Mao, TancheChangyou Gao n Ren 任探琛、于珊、毛峥伟、高长有 12 12 否 2013年34卷 975-984页 2012年11月3日 Zhengwei Mao, Changyou Gao Lulu Han 韩璐璐、毛峥伟、吴金丹、郭洋、任探琛、高长有 23 23 否 Spontaneous deposition of water-soluble substances into microcapsules: Phenomenon, mechanism, and 4 application/ Angewandte Chemie-International Edition / Changyou Gao, Edwin Donath, Helmuth Möhwald, Jiacong Shen Fabrication of red-blood-cell-like polyelectrolyte microcapsules and their deformation and recovery 5 behavior through a microcapillary/Advanced Materials/ Shupeng She, Qinqin Li, Bowen Shan, Weijun Tong, Changyou Gao Nanotubes protruding from poly(allylamine 2011hydrochloride)-graft2011年5卷-pyrene 年4月microcapsules/ACS 3930-311日 Nano/ Zhipeng 936页 Wang, Helmuth Möhwald, Changyou Gao 2013年25卷5814-5818页 2013年8月14日 Weijun Tong, ShupenChangyou Gao g She 佘书鹏、李琴琴、单博文、仝维鋆、高长有 29 29 否 2002年41卷 3789-3793页 2002年10月18日 Changyou Gao Changyou Gao 高长有、沈家骢 114 114 是 Changyou Gao Zhipeng Wang 王志鹏、高长有 20 20 是 6 Collagen/chitosan porous scaffolds with improved biostability for skin tissue engineering/ 7 Biomaterials/ Lie Zhengwei Mao, Jie Zhou, Jiacong Shen, Xueqing Hu, Chunmao Han In vivo restoration of full-thickness cartilage defects by poly(lactide-co-glycolide) sponges filled with fibrin gel, bone marrow 8 mesenchymal stem cells and DNA complexes/Biomaterials/Wei Wang, Bo Li, Yanglin Li, Yangzi Jiang, Hongwei Ouyang, Changyou Gao 合计 1021 1021 2010年31 卷 5953-5965页 2010年5月21日 Changyou Gao Wei Wang 王玮、李博、李阳林、姜洋子、欧阳宏伟、高长有 61 61 否 2003年24 卷841页 2003年11月1日 Changyou Gao 马列、高长有、毛峥伟、Lie Ma 周杰、沈家骢、胡学庆、韩春茂 500 500 否 Ma, Changyou Gao, 4833-4
主要完成人情况
姓名 技术职称 高长有 性别 男 排名 最高学历 1 博士研究生 国籍 中国 教授 最高学位 博士 行政职务 系主任 所在地 杭州 工作单位 浙江大学 完成单位 浙江大学 对本项目主要学术贡献： 单位性质 高等院校 本项目的首要参与和完成人，科研课题的申请和负责人；代表论文1－8的通讯作者。领导并建立了表面胺解技术和梯度材料制备与表征技术；发现了“自发沉积现象”，指导制备了仿红细胞微粒和具有特殊微纳结构的粒子；提出了生物活性水凝胶填充复合支架的新概念，领导并完成了生物活性软骨再生材料的设计、制备与体内外实验。
主要完成人情况
姓名 技术职称 马列 性别 男 排名 教授 最高学历 2 博士研究生 国籍 中国 最高学位 博士 行政职务 系工会主席 所在地 杭州 工作单位 浙江大学 完成单位 浙江大学 对本项目主要学术贡献： 单位性质 高等院校 本人在主要科学发现3，建立和发展了组织细胞外基质仿生设计策略，模拟细胞外基质蛋白-多糖组成特征，构建了微结构可控、降解性能可调和高度细胞相容性的三维多孔支架。是代表性论文7的第一作者。 主要完成人情况
姓名 技术职称 工作单位 浙江大学 完成单位 浙江大学 对本项目主要学术贡献： 本人在主要科学发现1，主要贡献为研究材料表面理化性质对细胞迁移行为的影响，共同发现了材料表面通过调控细胞粘附力进而调控细胞迁移行为的普适规律。发展了部分含有细胞配体的梯度材料，促进了细胞选择性粘附和定向迁移。是代表性论文2、3的共同通讯作者。 毛峥伟 性别 男 排名 3 国籍 中国 副教授 最高学历 博士研究生 最高学位 博士 行政职务 副所长 所在地 杭州 单位性质 高等院校
主要完成人情况
姓名 技术职称 工作单位 浙江大学 完成单位 浙江大学 对本项目主要学术贡献： 本人在主要科学发现2，主要贡献为共同发展了通过模板组装法制备具有类似红细胞结构的微胶囊的技术，得到的胶囊具有优异的形变恢复能力，可以顺利通过狭窄的毛细管，并传递氧气。是代表性论文5的共同通讯作者。 仝维鋆 性别 男 排名 4 国籍 中国 副教授 最高学历 博士研究生 最高学位 博士 行政职务 无 所在地 杭州 单位性质 高等院校
完成人合作关系说明
“高分子组织再生材料的表界面设计及功能构筑”全部是在浙江大学完成的，是项目完成人高长有、马列、毛峥伟和仝维鋆密切合作的科研成果。
1996年，高长有在浙江大学高分子科学与工程学系（以下简称“高分子系”）建立了组织修复与再生医用高分子材料课题组，开展生物医用高分子材料的相关研究。项目开展期间，高长有作为项目总体研究思路提出人及负责人，先后主持与该项目密切相关的两项973计划课题（2005CB623902、2011CB606203）、国家自然科学基金杰出青年基金项目（50425311）和重点项目（20934003）。高长有参与所有论文的发表，是代表性论文1、4、6、7、8的唯一通讯作者，代表性论文2、3、5的共同通讯作者。
1999年马列进入浙江大学高分子系，在高长有的协助指导下攻读博士学位，期间以第一作者身份完成了代表性论文7的相关工作。毕业后留在高分子系工作。主持了与该项目密切相关的863计划（2006AA03Z442），高长有是该项目的副组长。
2002年毛峥伟进入浙江大学高分子系在高长有的协助指导下攻读博士学位，期间参与了代表性论文7的部分工作。博士后完成后，2010年回到浙江大学高分子系工作，作为青年教师协助高长有指导博士研究生韩璐璐、任探琛等，开展了梯度材料的相关工作，是代表性论文2和3的共同通讯作者。
2002年仝维鋆进入浙江大学高分子系在高长有的指导下攻读博士学位。2007年博士毕业留校工作，作为青年教师协助高长有指导博士研究生佘书鹏，开展了仿红细胞结构微粒的相关工作，是代表性论文5的共同通讯作者。
2008年，高长有、马列、毛峥伟和仝维鋆共同获得了浙江省科学技术奖（基础研究类）一等奖（“超分子层状组装微胶囊的制备、性能与功能化研究”）。
完成人合作关系情况汇总表
序合作合作合作者 号 方式 时间 1 论文合著 高长有2002.9（1）、毛-2015.峥伟（3） 12 合作成果 证明材料 备注 毛峥伟、高长有为论文的共同通讯作者 Directional cell migration through 代表cell-cell interaction on 性论polyelectrolyte multilayers with 文2 swelling gradients. Biomaterials 2013, 34 (4), 975-984. A complementary density gradient 代表of zwitterionic polymer brushes 性论and NCAM peptides for 文3 selectively controlling directional migration of Schwann cells. Biomaterials 2015, 56, 58-67. Fabrication of red-blood-cell-like 代表polyelectrolyte microcapsules and 性论their deformation and recovery 文5 behavior through a microcapillary. Adv. Mater. 2013, 25 (40), 5814-5818. Collagen/chitosan porous 代表scaffolds with improved 性论biostability for skin tissue 文7 engineering. Biomaterials 2003, 24 (26), 4833-4841. 2008年浙江省科学技术奖（基础研究类）一等奖 其他附件1 论文合著 2 高长有2002.9（1）、毛-2015.峥伟（3） 12 毛峥伟、高长有为论文的共同通讯作者 论文合著 3 高长有2002.9（1）、仝-2015.维鋆（4） 12 仝维鋆、高长有为论文的共同通讯作者 4 论文合著 高长有1999.9（1）、马-2015.列（2）、12 毛峥伟（3） 高长有1999.9（1）、马-2015.列（2）、12 毛峥伟（3）、仝维鋆（4） 马列为第一作者，毛峥伟为第三作者（2002年加入），高长有为论文的通讯作者 毛峥伟、仝维鋆从2002年加入 5 共同获奖
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