卡培他滨片的临床试验
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发布时间：2022-04-21 22:40
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时间：2022-07-10 08:44
在晚期和/或转移性结肠直肠癌患者中通过一个开放随机临床研究探索卡培他滨连续治疗（1331mg/m[sup]2[/sup]/天，每日2 次口服，n=39），卡培他滨间断治疗（2510mg/m[sup]2[/sup]，每日次口服，n=34）以及卡培他滨联合口服甲酰四氢叶酸（LV）（卡培他滨1657 mg/m[sup]2[/sup]，每日2 次口服，n=35；甲酰四氢叶酸60mg/天）的疗效和安全性，并以之确定卡培他滨的建议剂量。卡培他滨加甲酰四氢叶酸对提高缓解率并无明显优势，而不良反应却有所增加。基于总体安全性和疗效，选择卡培他滨1250 mg/m[sup]2[/sup]，每日2 次口服，治疗2 周后停药1 周的方案用于进一步临床研究。结肠癌辅助化疗在Dukes‘C 期的结肠癌患者中进行了一项多中心随机对照Ⅲ期临床试验，研究提供了卡培他滨辅助治疗结肠癌患者的相关数据。该研究旨在比较卡培他滨与5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸（5－FU/LV）静脉滴注的无病生存率（DFS）。该研究中，1987 例患者随机接受卡培他滨或5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸治疗。希罗达用药剂量为1250 mg/m[sup]2[/sup]，每日2 次，治疗2 周后停药1周，即3 周为一个疗程，共计8 个疗程（24 周）；5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸用药剂量分别为425 mg/m[sup]2[/sup]和 20 mg/m[sup]2[/sup]，在第1 天至第5 天静脉滴注，以4 周为一个疗程，共计6 个疗程（24周）。入组患者需满足以下条件：年龄18 至75 岁，组织学证实Dukes C 期结肠癌，有至少一个淋巴结阳性，且接受过原发性肿瘤根治术（在随机分组前8 周内），无肉眼或显微镜下观察到残余肿瘤的证据。此外，患者之前应未接受过细胞毒性化疗或免疫治疗（类固醇激素治疗除外），且在随机分组时，ECOG 体能评分为0 或21(KPS≥70%)，嗜中性粒细胞绝对数（ANC）≥1.5x109/L，血小板≥100×109/L，血清肌酐≤1.5 倍 ULN（正常上限），总胆红素≤1.5 倍ULN（正常上限），天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶(AST/ALT)≤2.5 倍ULN（正常上限），癌胚抗原在正常范围内。 表11 中给出了卡培他滨组和5－FU/LV 组患者的人口统计学基线数据。两组之间的基线特征均衡良好。 所有肾功能正常或轻度受损的患者，按照完整的起始剂量1250 mg/m2 每日两次口服接受治疗。肾功能中度受损（肌酐清除率为30 至50 mL/min）患者的起始剂量有所降低（参见【用法用量】部分内容）。随后，所有患者的用药剂量根据毒性情况按需调整。卡培他滨的剂量调整包括降低剂量、疗程延迟以及暂停治疗（见表12）。 中位随访时间为53 个月。在无病生存率（DFS）方面，卡培他滨对比5-FU/LV 的风险比为0.87（95％置信区间为0.76-1.00)。由于风险比的双侧可信区间上限值低于1.20，故认为卡培他滨的疗效同5-FU/LV 相比具有非劣效性。非劣效性界值为1.20，相当于保留了75％的5-FU/LV 治疗收益。中位随访时间53 个月进行分析时，存活率数据并不完善。两组总生存期无显著的统计学差异（风险比0.88，95％C.I. 0.74-1.05，p＝0.169）。 转移性结直肠癌从两项包括了1207 例患者的开放随机多中心临床研究得到的资料，支持卡培他滨用于转移性结直肠癌患者的一线治疗。这两项临床研究设计完全相同，在不同国家的120 个中心进行。研究1 在美国、加拿大、墨西哥和巴西进行；研究2 在欧洲、以色列、澳大利亚、新西兰和进行。两个试验总共603 例患者随机分入卡培他滨治疗组（1250 mg/m2，每日2次，治疗2 周后停药1 周，即3 周为一个疗程）；604 例患者随机分入5-FU 和甲酰四氢叶酸（甲酰四氢叶酸20 mg/m2 静脉注射后5—氟尿嘧啶425mg/m2 静脉快速注射，第1 天至第5天用药，每28 天一个疗程）治疗组。两个试验都对总体生存期、疾病进展时间及缓解率（完全及部分缓解）进行了评估。缓解根据WHO 的标准定义，并提交给一个的审查委员会（IRC）。赞助方在未揭盲的情况下根据即定规则对研究者与IRC 之间评估的差异进行调和。存活时间的评估按非劣效性分析。卡培他滨组和5-FU/LV 组患者的基线人口统计学特征见表14。 两项III 期临床试验的疗效终点见表15 及表16。 在研究1 和研究2 中，卡培他滨的客观缓解率优于5-FU/LV。通过检验两个治疗组之间潜在的差异，评估两试验中卡培他滨与5-FU 的相似性。为了确保卡培他滨具有临床意义上的生存效果，进行了统计分析以确定卡培他滨保留的5-FU/LV 的生存效果百分数。对5-FU/LV 生存效果的估计，来自于一篇荟萃分析，该分析总结了10 篇文献发表的5-FU 对比5-FU/LV 的随机研究（其中5-FU/LV 与研究1 和2 中的对照组相似）。比较两种治疗方案所采用的方法是检查最差病例（95%可信区间的上限）在5-FU/LV 和卡培他滨间的差别，如果5-FU/LV 的生存效果损失超过50%则排除。结果证明在研究2，5-FU/LV 维持的生存效果至少是61%，在研究1 至少是10%。合并分析的结果进一步明确了5-FU/LV 至少可以维持50%的效果。应当注意，效果维持的值是基于5-FU/LV 对卡培他滨差别的上限。这些结果不能排除卡培他滨与5-FU/LV 真正等价的可能性（见表15 和表16以及图1）。乳腺癌在临床试验中已经对卡培他滨单药以及与多西紫杉醇合用治疗乳腺癌进行了评估。乳腺癌联合化疗：根据I 期研究的结果确立了卡培他滨在III 期临床试验中与多西紫杉醇合用时所使用的剂量。I 期试验中，在3 周的疗程中使用一定剂量范围的多西紫杉醇与间断使用卡培他滨（治疗14 天后停药7 天）的疗法联合。联合剂量方案的选择基于3 周的疗程中使用多西紫杉醇75 mg/m[sup]2[/sup] 联合卡培他滨（1250 mg/m[sup]2[/sup]，每日2 次，治疗2 周后停药1 周）的耐受情况。3 周的疗程中使用100 mg/m[sup]2[/sup]剂量的多西紫杉醇在III 期研究中作为对照组。在欧洲、北美、南美、亚洲和澳大利亚的75 个中心进行的一个开放的多中心随机试验对卡培他滨联合多西紫杉醇的疗效进行了评估。共511 例转移性乳腺癌患者入组，基本特点为对蒽环类药物耐药或者在含蒽环类药物方案化疗中或化疗后复发，或在含有蒽环类药物方案辅助化疗中或化疗完成后二年内复发。255 例患者随机分入联合治疗组，以3 周为一个疗程接受卡培他滨1250 mg/m[sup]2[/sup]，每日2 次，治疗2 周后停药1 周，以及多西他赛75 mg/m[sup]2[/sup]静脉滴注1 小时。在单药治疗组，256 例患者以3 周为一个疗程接受多西紫杉醇100 mg/m[sup]2[/sup]静脉滴注1 小时。患者的人口统计学特征见表17。 如表18 以及图2 和图3 所示，卡培他滨联合多西他赛化疗较多西他赛单药化疗显著改善疾病进展时间、总生存期和客观缓解率，并有统计学意义。 乳腺癌单药化疗：在美国和加拿大的24 个中心进行的一个开放单组试验对卡培他滨单药化疗的抗肿瘤活性进行了评估。共有162 例IV 期乳腺癌患者参加试验。主要终点是肿瘤缓解率，缓解定义为可测量的肿瘤二维垂直方向直径之积的总和减少≥50％至少1 个月。给药方案为卡培他滨1255mg/m[sup]2[/sup]，每日2 次，治疗2 周后停药1 周，以3 周为一个疗程。所有患者（n=162）和那些肿瘤可测量者（n=135）的基线人口统计学和临床特征见表19。耐药定义为治疗期间出现疾病进展（有或无初始缓解），或完成含有蒽环类药物的辅助化疗6 个月内复发。 对紫杉醇和一种蒽环类药物均耐药患者肿瘤的缓解率见表20。 对于43 位双重耐药的亚组患者，中位疾病进展时间是102 天，中位生存期是255 天。135位具有可测量病灶的患者人群缓解率为18.5%（1 例完全缓解，24 例部分缓解），这135 例患者化疗较少耐药（见表20），中位疾病进展时间是90 天，中位生存期是306 天。胃癌：一项针对晚期或转移性胃癌患者的国际多中心、随机、对照Ⅲ期临床试验，探讨了卡培他滨联合顺铂一线治疗晚期胃癌的疗效和安全性。全球共有42 个研究中心参与，分别来自中国（包括）、巴西、韩国、墨西哥、俄罗斯、阿根廷、秘鲁、马来西亚、哥伦比亚、危地马拉、巴拿马和乌拉圭。入组患者按地区随机分层分为如下四个地区：中国、韩国、俄罗斯和中美/南美地区（C/S）。各个区域分配到研究组和对照组的患者例数比较均衡 (见下表) 。 本试验共入组316 例患者，160 位患者随机接受卡培他滨（1000 mg/m[sup]2[/sup] 每天2 次，连续治疗2 周后，停药1 周）和顺铂（80 mg/m[sup]2[/sup] 2 小时输完，每3 周一次）治疗。156 位患者随机接受5-FU（每天800 mg/m[sup]2[/sup]，第1 天至第5 天连续输注，每3 周1 次）和顺铂（80mg/m[sup]2[/sup]在第1 天2 小时输完，每3 周1 次）治疗。研究组和对照组的患者基线特征均衡良好 (表21) 。 本试验的疗效分析结果显示，卡培他滨联合顺铂治疗晚期和转移性胃癌的疗效不亚于5-FU/顺铂，并且具有显著统计学意义。无进展生存时间、生存期、疾病进展时间的风险比也显示了卡培他滨/顺铂对比5-FU/顺铂能够减少10％－20％的疾病进展或死亡风险。具体结果见表22，图4和图5。 在本试验中，中国入组了127 例患者，卡培他滨/顺铂组63 例，5-FU/顺铂组 例。疗效分析结果也证实了卡培他滨/顺铂组无疾病进展生存时间(PFS)不亚于5-FU/顺铂组，有显著统计学意义。卡培他滨/顺铂组与5-FU/顺铂组相比，总生存期(OS)、疾病进展时间(TTP)均优于FP 组（表23，图6 和图7）。
